原辅包与药品关联审评的过程梳理与发展

关联审评审批制度是指在审评审批药品制剂注册申请时，对化学原料药一并审评审批，获批后，原料药会被授予批准通知书；对药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评。关联审评审批制度的本质是以制剂为核心，药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，在保障药品制剂质量的同时，也需要对所选用的原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料的质量负责。

政策法规的梳理：

1.2019年第56号文及其四个附件：《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号）》

2.2020年版《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定（征求意见稿）》

3.2017年146号文及其两个附件：《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号）》

4.2016年134号文正文：《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年第134号）》

流程梳理

1、备案登记程序（拟生产辅料、包材企业，具备生产条件后，进行工艺验证试生产三批产品，企业进行自检，不具备检验条件的需要委托检验，同时进行产品自身稳定性考察，考察三个月后，即可按照56号文规定申报资料内容整理资料，在CDE申请人之窗里进行申报提交申请表，将申请表签字盖章版扫描成PDF文件与申报资料Word版docx后缀，刻录光盘，装硬质光盘盒后，粘贴标签，然后在CDE申请人之窗中网上预约邮寄中，填写拟邮寄资料快递信息联系人等内容，邮寄至国家局审评中心即可，一般邮寄签收后5个工作日会审核，资料有问题的会联系申请人，无问题的会直接在药审中心原辅包登记数据中公示，此时的与制剂共同审评审批结果状态为“I”）

2、关联审评部分

原辅包登记备案后，选择拟合作的药品生产企业，由药品生产企业，选择待关联的原辅包，原辅料企业出具使用授权书，药企对原辅包企业现场考察审计，使用拟关联的原辅包进行药品生产（未获得关联审评审批前，生产的药品不得销售），然后进行药品与原辅包稳定性考察，并与原使用原辅包进行质量对比研究，稳定性考察6个月后，按照已上市药品药学变更研究技术指导原则等文件要求整理申报资料（化学药品药学研究部分资料需要按照CTD格式），按照补充申请形式，在国家局网上办事大厅填写药品补充申请表，上传相关申报资料附件（附件要求pdf格式，需要电子签章），然后将申请表、申报资料电子签章版刻盘一式两份，在CDE申请人之窗中网上预约邮寄中，填写拟邮寄资料快递信息联系人等内容，邮寄至国家局审评中心即可。一般邮寄签收后5个工作日会审核，资料有问题的会联系申请人，无问题的会发出受理通知书、缴费通知书、注册检验通知书（视品种情况而定，低风险辅料、包材可能不需要注册检验），按照缴费通知上的缴款码进行缴费，联系省局注册处进行注册检验抽样、送检省局检验，审评状态转入排队审评状态，需要在CDE申请人之窗中进行电子提交注册资料的word版，定期关注进度，审评审评过程，审评中心会联系药品生产企业与原辅包企业，核实相关问题、提交药品、原辅包后续稳定性数据等等资料，全部审核完毕，在国家局网上办事大厅发给药品生产企业电子批件证照，原辅包在药审中心原辅包登记数据中的与制剂共同审评审批结果状态自动变更为“A”，整个关联审评流程结束。

最新的邮寄地址为：收件人：国家药监局药审中心业务管理处。收件地址：北京市经济技术开发区广德大街22号院二区2号楼102室，邮编：100076，联系电话：010-68585566。

将来

CDE也正在积极参考国内外比如美国、欧盟及日本对辅料包材的监管，尤其是变更的监管，制订出符合中国国情的辅包变更管理法规，并积极准备相应的硬件配套措施。

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）采用药用主文档（Drug Master File，DMF）的管理模式对原辅料的资料进行归档和管理，当辅料包材发生变更时，基于变更对药品的安全性和有效性的影响程度，将分为三大类：微小变更、中等变更和重大变更，FDA在审评由辅料包材变更带来的制剂的变更的同时，审评辅料包材的变更。由于变更情况的复杂繁多，同一变更对不同药品影响也可能不同，因此，FDA将评估变更影响和是否申报的主动权交给药品及辅料包材申请人，要求申请人根据评估完成相应研究验证工作。

在欧盟，与美国DMF制度相近的活性物质主文件（Active Substance Master File，ASMF）制度仅适用于原料药。药用辅料和药包材监管模式与FDA有所不同，其中已有欧洲药典（EP）标准的药用辅料可以采用欧洲药典适应性认证程序（Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia，CEP）途径，也可以选择作为制剂申报资料的一部分与制剂一起申报。CEP认证是指对于欧洲药典已收载的原辅料，申请人可以向欧洲药品质量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare，EDQM）递交资料，审评通过后可以获得CEP证书，其独立于药品上市申报，可单独申请变更。对于药包材及EP以外的药用辅料，欧盟没有单独审批途径，而是作为制剂申报资料的一部分与制剂一同申报，因此其变更也需制剂评估影响后进行制剂相应变更申请。

在日本，日本药品与医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）对药用原辅料及包材采用原辅料主文档登记制度（Master File System，MF），可在MF中注册登记的内容包括：原料药和中间体；药品原料（特殊剂型使用的药用材料，发挥特殊的药学作用，如缓释）；与现有辅料成分比例不同的新辅料和预混辅料；医疗器械材料；容器/包装材料。在变更管理方面，如果MF登记信息发生小变更，MF注册人只需与相关药品上市许可持有人进行事先沟通，然后药品上市许可持有人向PMDA提交“小变更通知（Minor Change Notification）”即可；如果MF登记信息发生重大变更，则药品上市许可持有人必须提交“局部变更许可申请（Partial Change Approval Application）”，只有在药品变更申请获得批准的基础上，MF的变更申请才会通过审查。

参考文献

袁利佳，汪小燕，王佳，张宁.关联审评政策下药用辅料与药包材变更管理的思考 中国药事. 2022年；36(2):121-127.