嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的诊断和治疗

 飞雪梅香 飞雪梅香 2023-08-28 17:58 发表于湖北

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是一种独特的神经内分泌肿瘤。世界卫生组织（WHO）将副神经节瘤（PGL）定义为可产生并分泌儿茶酚胺进入血液循环的非上皮神经内分泌肿瘤。副神经节瘤可以是副交感神经瘤，也可以是交感神经瘤。来源于肾上腺髓质嗜铬细胞的嗜铬细胞瘤（PCC）属于交感神经瘤，世界卫生组织将其归类为肾上腺内副神经节瘤。PPGL非常罕见，总发病率约为每年每10万人中0.66例。PCC约占PPGL的80%。世卫组织认为所有PPGL都有转移的可能性，因此PPGL不能被称为良性和恶性，而应被称为局部性或转移性。约有10%-25%的PPGL会发生转移，扩散到非嗜铬组织部位，包括骨和淋巴结，而且没有治愈的选择。这次我们就聊一聊PPGL诊断检测、成像和治疗方面的重大进展。

临床预检与评估

大多数PPGL是偶然发现的。与通过在相关遗传性疾病的人中筛查相比，通过症状加重伴有高水平儿茶酚胺发现的患者往往更多。散发性PPGL通常在4-50岁时发现，而大多数遗传性PPGL出现在较年轻的年龄。当PPGL分泌高水平的儿茶酚胺/甲基肾上腺素进入循环时，被认为是分泌性的，当这些水平被测量为正常时，被认为是非分泌性的。然而，值得注意的是，非分泌性PPGL仍然可能起源于交感神经节，并合成和储存儿茶酚胺，可能在任何时候释放激素，包括在术中肿瘤处理期间。因此，除头颈部非分泌性副神经节瘤(HNPGL)外，所有PPGL均应考虑围手术期使用α-肾上腺素能受体阻滞剂，因为它们来源于副交感神经节。

交感型PPGL

交感型 PPGL（sPPGL）制造并通常分泌大量儿茶酚胺，通过α和β肾上腺素能受体刺激交感神经系统。这会导致血管收缩，增加外周血管阻力，引起血压升高，通常以血容量耗竭为代价；因此，患者也会出现体位性低血压。阵发性高血压、心悸、晕厥、焦虑和高血糖更常见于分泌肾上腺素的 PCCs，而头痛、出汗和持续性高血压则更常见于分泌去甲肾上腺素的 PPGL，但两者之间存在明显的交叉。纯多巴胺分泌型肿瘤很少会出现低血压。多达一半的分泌型 PPGL 患者有高血糖症状（糖尿病前期或糖尿病），超过四分之三的患者在术后症状会缓解。sPPGL 也可根据具体位置引起症状（例如，膀胱副神经节瘤表现为血尿或排尿时出现痉挛）。

无论有无诱因，sPPGL 患者都可能出现儿茶酚胺危象，导致严重的血流动力学不稳定，甚至多脏器受损。如果出现原因不明的休克、左心室功能衰竭、多器官功能衰竭和培养阴性的败血症样表现，则应考虑儿茶酚胺危象。有些患者会出现应激性心肌病（takotsubo cardiomyopathy），这是一种儿茶酚胺诱发的心肌病，特点是在没有明显阻塞性冠状动脉疾病的情况下，动脉血管收缩和血管痉挛导致严重的左心室功能障碍。

副交感型PGL

起源于副交感神经系统的 PGL 通常是偶然发现的，或者是在检查与肿块效应相关的症状时发现的。它们可出现在身体的任何部位，以头部、颈部和胸部居多。HNPGL 的典型症状包括头痛和颅神经异常，严重时会出现耳鸣、吞咽困难、疼痛、听力下降等症状。约4%的HNPGL属于分泌型。

生化检测

sPPGL筛查应考虑用于未得到控制的或早发性高血压患者、可能继发于儿茶酚胺过量的发作以及可能位于PPGL好发部位的肿块。那些患有HNPGL的患者也应该进行生化筛查，这不是因为HNPGL可能会分泌，而是因为他们可能有另一种原发PPGL，在手术切除HNPGL之前需要治疗。最后，有PPGL病史或已知遗传易感性的患者应至少每年进行一次生化检查。

建议筛查血浆游离甲氧肾上腺素或24小时尿分馏的甲氧基肾上腺素。儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)的测定更容易出现假阳性结果，通常在担心产生多巴胺的肿瘤时才进行检测。尽管尚未广泛获得，但一些研究表明，血浆甲氧基酪胺在治疗转移性疾病时可能有用。血浆检测比24小时尿液采集更方便。对于低可疑疾病的患者，诊断性能相似，而对于高危患者，由于其灵敏度略高，血浆检测结果更好。 

这些测试的阴性预测价值很高；然而，假阳性结果也并不少见，通常来自药物和其他物质。患者应该在检测当天避免咖啡因、尼古丁和酒精。慢性肾功能衰竭>3期患者血浆游离甲氧肾上腺素水平可能假性升高。甲氧肾上腺素或去甲肾上腺素水平高于正常参考范围上限(ULN)至少两倍，提示发生PPGL的可能性很高。升高低于两倍是不确定的，应该重复。如果可以安全地停用干扰性药物，可以考虑保持至少三个半衰期(通常为5-14天)。指南建议，应在患者仰卧状态下使用留置针管至少30分钟抽出血浆中的甲肾上腺素。在繁忙的临床实验室中，这并不总是可行的。实际上，如果坐着做的测试是阴性的，这是令人放心的。如果有不确定的结果，并且已经排除了干扰药物，我们建议重复仰卧或进行24小时尿检。如果存在大于2倍ULN的真实抬高，则应随后行影像学检查以定位肿瘤。如果生化测试为阴性，尽管患者有症状，在鉴别诊断时应考虑其他因素，如急性或恶化的焦虑、类癌综合征、甲状腺功能亢进、皮质醇亢进、生长激素过多、心脏缺血或心律失常和自主神经功能障碍。

影像学检查

在生化确认后，下一步是使用 CT 或 MRI 进行横断面成像。PPGL 常表现为质地不均肿块，可能伴有钙化、血管形成或坏死。在非增强 CT 扫描中，几乎所有 PCC 的 HU 值都大于 10（99%）。肾上腺CT检查常误诊为PCC和腺瘤，不再被看好。在核磁共振成像中，90% 的肾上腺腺瘤在反相位序列中显示信号丢失，而大多数 PCC 则没有。PPGL 在 T2 加权图像上还会显示高强度信号（"灯泡征"）。一般来说，核磁共振成像更有助于评估 HNPGL 和避免过度辐射（如儿童、孕妇、患有 PPGL 易感基因致病变异且需要终生接受成像检查的人群等）。

在某些情况下，核医学检查的功能成像可能会有所帮助。但是核医学检查的费用很高，而且并不总是在保险范围内；因此，它们不经常被用作成像的第一步。然而，当考虑到转移性疾病或选择潜在的放射性核素治疗不能切除或转移性PPGL(MPPGL)时，它们具有很大的实用价值。放射性核素显像的系统回顾和荟萃分析显示，用(68)Ga-DOTATE PET/CT诊断PPGL的灵敏度和特异度最高。二羟基-[18F]氟苯丙氨酸(18F-DOPA)PET/CT显示了第二高的敏感性(80%)， I-123-MIBG扫描是检测PPGL最不敏感的扫描；然而，在决定放射性核素治疗时，这种扫描也有作用，例如高比活度MIBG(Azedra)，这是FDA目前批准的唯一治疗不可切除或mPPGL的药物

与遗传综合征的联系

在所有人类实体肿瘤中，PPGL具有最高的遗传成分，高达30%-40%的患者(以及80%的儿科患者)在已知的易感基因中具有胚系致病变异(PV)。近一半的遗传性PPGL在SDHx基因中存在PV，其中SDHb是最常见的。每个易感基因在外显性、发生转移疾病的倾向以及其他相关疾病和肿瘤方面都有其独特的一组特征。在转移性PPGL患者中，约40%-45%患有SDHB PV，约50%患有散发性疾病(未发现种系PV)，其余患者在其他易感基因中存在PV。静脉曲张的检测不仅指导先证者的管理，也指导任何受影响的家庭成员的管理。重要的是，没有个人或家族病史的PPGL并不排除遗传成分，因为大多数基因外显率低，某些基因具有父系遗传。因此，临床基因检测应该提供给所有PPGL患者。一旦确定了易感基因致病变异，基因特异性指南就会指导对PPGL和其他相关表现的筛查和监测。主动筛查可以通过检测较小的肿瘤、降低转移风险、降低死亡率来改善预后，这在SDHB携带者中已经得到了证明。

治疗

外科治疗

手术是治疗原发性PPGL的主要手段，只要可行就应给予手术治疗，但颅底PGL除外，因为颅神经损伤可能会导致严重的并发症。在这些情况下，密切观察和/或放疗可能是合适的。对于非HNPGL，一般推荐微创入路(腹腔镜或腹膜后入路)，但对于大肿瘤(>6 cm)或侵袭性肿瘤，建议采用开放入路，以确保完全切除，防止肿瘤破裂，避免局部复发。对于那些已知的遗传综合征表现为双侧PCC风险较高的患者，应考虑保留皮质肾上腺切除术以保护肾上腺功能。皮质保留肾上腺切除术后，显著复发率低于5%。一项多中心研究发现，复发率略高，为13%，但存活率没有下降。这一决定和复发风险应与双侧肾上腺切除术后留下的原发性肾上腺功能不全患者的肾上腺危象风险进行比较。对于mPPGL患者，如果肿瘤是分泌性的，如果切除有助于防止局部压迫的并发症，或者如果可以提供系统治疗来帮助减轻肿瘤负担，建议手术切除原发肿瘤。

围手术期医疗管理

围手术期医疗管理有两个重要方面：(A)术中预防高血压危象和心动过速；(B)预防术后低血压和心动过缓。因此，找到一位有PPGL经验的外科医生和麻醉师是至关重要的。大多数专家建议在切除前进行α-肾上腺素能阻断；然而，一些专家建议，如果手术专家、麻醉师能够管理手术前、术中和术后的突发情况，就不需要阻断剂。总的来说，由于医学的复杂性，我们不推荐后一种方法，指南也不推荐这种方法。

不分泌的sPPGL仍然可以制造和储存激素，当手术过程中处理肿瘤时，这些激素可以释放出来。因此，应强烈考虑α-肾上腺素能受体阻滞剂。一项回顾研究检查了血压正常或高血压的PCC患者，发现与肾上腺腺瘤患者相比，这两组患者的血流动力学都不稳定。另一方面，非分泌型HNPGL可能不需要药物准备，因为它们通常来自副交感神经链，很可能不储存激素。

有几种药物用于围手术期的阻断，α-肾上腺素能阻滞剂是主要的。对11项研究中的1344例患者进行了系统回顾和荟萃分析，比较了非竞争性非选择性和竞争性选择性α-肾上腺素能阻滞剂的治疗效果。结果表明，选择性α-肾上腺素能阻滞剂组的术中最高血压和血管扩张剂的使用频率较高，但术后低血压的风险(95%CI：−9.38~4.21，P 0.46)较低和总的并发症发生率(OR：0.99，95%CI：0.67~1.45，P=0.94)勿显著差异。 此外，前瞻性的嗜铬细胞瘤随机研究比较肾上腺素受体抑制剂术前治疗(PROSCRIPT)试验随机选择了144名患者，接受高剂量(每日最大剂量为140毫克的酚苄明或48毫克的多沙唑嗪)的治疗。他们发现，酚苄明组的峰值血压较低，对血管扩张药物的需求较少；然而，术后低血压的发生率(40.0%对38.8%，P>0.99)或血管收缩/变力药物的使用(33.3%对32.4%，P>0.99)，以及心血管并发症的发生率没有差异。由于两组疗效相当，酚苄明的成本较高，可及度较低，选择性α-肾上腺素能受体阻滞剂(即多沙唑嗪、哌唑嗪)已成为主流。

实际上，患者应从小剂量的α-肾上腺素能受体阻滞剂开始，根据血流动力学反应滴定剂量，目标血压<110-120/80。典型的阻滞大约需要10-14天，以避免药物快速滴定的副作用。轻度心动过速和/或直立性心动过速可能是足够的肾上腺素能阻断的迹象；然而，这也可能是低血容量的迹象，患有PPGL的人有很高的风险，这可能会增加术后低血压的风险。因此，一旦患者有较低的血压和/或心动过速，应建议患者在密切关注自己的心脏状况的同时，通过大量的盐和液体摄入来扩大容量。在这一点上，如果需要控制预期的反射性心动过速，可以添加β-肾上腺素能阻滞剂。在达到α-肾上腺素能阻断之前启动β-肾上腺素能阻断可能会导致理论上的高血压。术中静息心率应控制在70~80次/分，以防发生快速性心律失常。拉贝洛尔可提供比α-肾上腺素能受体阻滞更高的β-肾上腺素能受体阻滞效应，因此不应作为初始治疗，而可在α-肾上腺素能受体阻滞剂后加用。钙通道阻滞剂(CCB)可抑制去甲肾上腺素介导的钙离子流入血管平滑肌，是一种有用的三线药物。此外，如果血压不在目标水平，在α-肾上腺素能阻断后，如果需要，也可以添加ACE抑制剂和ARB(特别适用于那些有潜在心血管疾病的患者)。如果患者已经在服用这些药物中的一些，可以将它们滴定到较低的剂量，以便提高α-肾上腺素能阻滞剂的滴定。甲酪氨酸是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以作为传统方案的有效补充，以改善术中血流动力学，但考虑到成本和副作用，它通常只用于那些已知近期心血管事件的患者，这些患者术中血流动力学波动的风险很高。所有降压药的最后一次剂量应该在计划中的肿瘤切除的早上进行。

对于血压正常的患者来说，围手术期的阻断可能是具有挑战性的。确保早期良好的水分和盐分摄入可以使α-肾上腺素能阻滞剂得到滴定。考虑到低血压风险较低，CCB在这些情况下可能特别有帮助。对于是否阻止只分泌多巴胺的肿瘤患者，目前还没有达成共识，大多数专家也不这样认为。

在回顾性研究中，不到一半的患者术后出现血流动力学不稳定，当发生这种情况时，只有三分之一的患者表现出持续不稳定超过6小时。低血糖是一种罕见的潜在术后并发症。术后应密切监测患者几个小时，然后大多数患者可以安全转入病房。

病理学

病理评分系统对预测转移性疾病的预后或发展不是很有用。肾上腺嗜铬细胞瘤评分(PASS)以组织学标准为基础，在观察者间和观察者内有显著差异。肾上腺嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(GAPP)评分系统基于组织学标准以及一些更客观的指标，如Ki67指数和生化分泌。与PASS相比，GAPP评分具有略好的266名观察者间相关性，并与无复发生存率相关，这使其潜在更有用，但前瞻性研究尚未完成。包括SDHB免疫组织化学在内的其他评分系统尚未得到验证。世界卫生组织和其他专家共识指南支持在第8版AJCC中使用TNM分期系统治疗嗜铬细胞瘤和肾上腺外sPGL。尽管不能很好地解释PPGL的独特性，但它是帮助提高连续性和癌症分期的一个起点。

不能切除和/或转移性PPGL

所有PPGL都有转移的可能，即使在最初诊断多年后，也有大约10%-20%的患者会发生转移。因此，对所有患者进行长期随访是必要的。肿瘤大小(PCCs>5 cm，PGL>4 cm)、大血管侵犯、肾上腺外部位、SDHB PVs、发病年龄较小、术后儿茶酚胺水平持续升高、Ki-67或有丝分裂指数可能较高等因素可能会增加转移风险。那些患有mPPGL的患者应该由具有丰富经验的专家多学科团队跟进，包括内分泌学家、内科肿瘤学家、放射肿瘤学家、内分泌或肿瘤外科医生、放射科医生和核医学内科医生等。在mPPGL患者中，临床病程变化很大，一些患者进展迅速，一些患者病程较慢。对272例mPPGL患者的回顾发现，男性、高龄、肿瘤体积较大、血浆多巴胺、甲氧基酪胺和去甲肾上腺素水平升高、同步转移或广泛转移、肾上腺外肿瘤部位、SDHB PV和不进行原发肿瘤手术等与疾病进展快和疾病特异性生存期短有关。

所有分泌mPPGL的患者都应长期服用α-肾上腺素能阻滞剂，包括在全身或局部任何部位开始消融治疗之前，以防止儿茶酚胺引起的肿瘤溶解反应危象。可以考虑其他治疗方法，如立体定向放射治疗、细胞毒性化疗、靶向药物和I-131-MIBG或177 Lu-DOTATE以及临床试验，以控制指南之外的肿瘤生长和激素分泌。对于少数转移性或广泛转移性骨转移的患者，也应采用唑来膦酸盐或地诺单抗等骨特异性治疗。

监测

所有有PPGL的患者都应该在首次手术后3-8周进行终身生化监测，然后根据上文提到的高危特征每隔6-12个月监测一次。影像学监测通常只对那些有高危疾病或无分泌性原发PGL的患者进行。此外，即使是那些没有分泌性PPGL的患者，也应该至少每年进行一次生化检测，以检测是否有任何额外的原发PPGL。患有VHL、RET或NF1相关性PPGL的患者应该至少每年进行一次血浆游离间质肾上腺素的生化检测。建议有其他遗传性PPGL的患者，如SDHx相关性PPGL，至少每2-3年至少进行一次从颅底到骨盆的生化检查和全身成像，是否需要更频繁的检查，根据患者和肿瘤的特点。对于mPPGL患者，第一年应每隔3-6个月进行一次生化评估和影像学检查，如果病情稳定，则可延长至每6-12个月。

儿童PPGL

PPGL是一种非常少见的儿童期肿瘤，80%是遗传性的，VHL和SDHB/DPV在儿科人群中最常见。就像成人一样，所有患有PPGL的儿童患者都应该接受临床基因测试和终身筛查和监测，因为超过一半的人在一生中会患上额外的原发肿瘤和/或转移性疾病。由于资料的缺乏，儿童PPGL的管理是基于成人患者的数据和经验，应该由多学科团队来管理。

妊娠与PPGL

对232例PPGL患者的249次妊娠进行了多中心的回顾性研究和系统的文献复习，结果显示PPGL的诊断只有15%在孕前，54%在孕期，31%在分娩后。缺乏及时的诊断和治疗导致母亲或胎儿严重并发症的风险增加27倍，包括死于高血压危象和儿茶酚胺过量引起的其他心血管并发症。在怀孕前或怀孕期间确诊的患者中，使用α-肾上腺素能阻滞剂治疗有助于防止不良结局(OR 3.6；95%CI 1.1-13.2)；然而，产前手术并未改善结局(未手术与手术：OR 0.9；95%CI 0.3-3.9)。在接受基因检测的患者中，66%的人对一种已知的易感基因PV呈阳性。因此，对于已知遗传易感性的育龄妇女，建议在受孕前进行生化测试和筛查咨询，如果没有在怀孕前立即进行PPGL分泌测试，也建议在怀孕期间进行PPGL分泌测试。没有对比的MRI是妊娠期的首选影像，任何患有交感性PPGL的孕妇都应该接受α-肾上腺素受体阻滞剂的治疗。

PPGL是一种独特的肿瘤，必须在鉴别诊断中加以考虑才能确诊，然而其诊断可能是具有挑战性的，即使现在有更敏感和更具体的诊断测试和成像设备。因其高达40%是遗传性的，故一旦确诊，所有患者都应该转诊进行临床基因检测。考虑到PPGL复发或转移的潜在潜伏期较长，所有PPGL患者都需要终身随访。

转自微信公众号：飞雪梅香