8 月 1 日起，克立硼罗软膏使用年龄限制改为 3 个月以上

引言

克立硼罗软膏是一种非激素外用磷酸二酯酶 4（PDE-4）抑制剂，2020 年 7 月在我国通过临床急需审批通道获批用于治疗 2 岁及以上轻度至中度特应性皮炎（atopic dermatitis，AD），并在 2021 年进入国家医保目录。2023 年 8 月 1 日，克立硼罗软膏的新适应症再次获批，该药成为我国首个可用于治疗 3 月龄及以上轻中度 AD 患者的外用 PDE-4 抑制剂。

在我国 1 ~ 12 月龄婴儿中AD的患病率高达 30.48%，由于剧烈瘙痒严重影响患儿的睡眠及生长发育，并损害家庭的生活质量 ^[1]。尽管外用糖皮质激素为 AD 的一线治疗，但临床实践中发现，我国 25% 的 AD 患儿父母因担心不良反应而拒绝外用激素 ^[2]，此次克立硼罗软膏的适应症年龄扩展为 3 月龄及以上婴儿轻中度 AD 患者带来了新的选择。

早在 2020 年 3 月，Am J Clin Dermatol 杂志刊出了在 3 月龄至 ＜ 2 岁的轻中度 AD 患儿中开展的首项克立硼罗临床研究（CrisADe CARE1）结果 ^[3]，同年 4 月，FDA 批准将克立硼罗的用药年龄限制由 2 岁扩展至 3 月龄。丁香园皮肤时间邀请到了重庆医科大学儿童医院皮肤科学科主任王华教授为大家解读 CrisADe CARE1 研究。

研究概况

1. 研究设计：多中心IV期临床试验

CrisADe CARE1 研究 ^[3]是一项多中心、开放标签、单臂、IV 期研究，在美国、加拿大和澳大利亚的30家研究中心开展，研究对象为年龄 3 月龄至 ＜ 2 岁的轻中度 AD 患儿，目的是评价克立硼罗软膏在该人群中的安全性、疗效和药代动力学（PK）。

在 28 天研究期间，无论皮损是否消退，除黏膜和头皮以外的所有受累部位连续外涂克立硼罗软膏，2 次/天。患儿不允许同时使用系统糖皮质激素、抗组胺药、免疫抑制剂和白三烯受体拮抗剂，也不允许接受光疗或外用药，仅在皮损周围的皮肤干燥时可使用单纯的润肤剂。

2. 研究终点：聚焦安全性

在 CrisADe CARE1 研究中，安全性为主要终点，包括治疗后不良事件（TEAE）的发生率，以及生命体征、身高、体重、体格检查、心电图、实验室检查的临床显著性改变。

探索性疗效终点包括达到研究者静态整体评估（ISGA）治疗成功（定义为清除或几乎清除且相对于基线的改善 ≥ 2 分）的患者比例、达到 ISGA 清除或几乎清除的患者比例、湿疹面积和严重度指数（EASI）相对于基线的百分数改变、患者湿疹严重程度自我评价（POEM）。

探索性 PK 终点包括第 8 天时的血浆最大可观测浓度（C_max）、达到第 8 天时血浆最大可观察浓度的时间（T_max）、第8天时给药间期的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_tau）。另外，还测定第 8 天早晨用药前的丙二醇浓度。

3. 研究人群：中位年龄约 1 岁的婴儿

该研究纳入了 2018 年 1 月至 2019 年 4 月的 137 例 AD 患儿，中位年龄为 13 个月，中位 ISGA 评分为 3 分，平均受累体表面积为 28.1%。22 例（16.1%）患儿有其他特应性疾病史如哮喘、食物过敏、过敏性/季节性鼻炎，约半数（52.6%）患儿入选前曾外用糖皮质激素，2 例（1.5%）曾外用钙调磷酸酶抑制剂。治疗方案依从性高达 92%。

4. 主要结局：克立硼罗在研究人群中耐受性良好

在 137 例患儿中，88 例（64.2%）报告了全因不良事件（Treatment Emergent Adverse Event，TEAE），98.9% 为轻度或中度，最常报告的（≥ 5%）为发热（9.5%）、上呼吸道感染（7.3%）、腹泻（7.3%）、AD（6.6%）、尿布皮炎（6.6%）和咳嗽（5.1%）。

22 例（16.1%）报告了治疗相关性 TEAE。最常报告的（≥ 2.5%）治疗相关性治疗区 AE 为用药部位疼痛（3.6%）、用药部位不适（2.9%）和红斑（0.9%）。

4 例（2.9%）患儿因TEAE中止治疗但仍留在研究中，其中，1 例为严重性 TEAE「高热惊厥」（与治疗不相关），其余 3 例为非严重性 TEAE「皮炎感染」（不相关）、「用药部位疼痛」（相关）和「用药部位不适」（相关）。

在实验室检查、体重、身高、心电图或生命体征方面未发现安全性信号。

安全性结果表明，克立硼罗软膏在该人群中耐受性良好，治疗相关性 AE 发生率低，最常报告的TEAE符合该年龄段婴儿的常见病，「用药部位疼痛」和「用药部位不适」等皮肤刺激反应的发生率低，与此前在 2 岁及以上儿童中开展的III期试验结果相似，也未报告皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素减退等激素的典型副作用，对于皮肤娇嫩的婴幼儿患者使用体验相对友好。

5.疗效结局：研究表明，克立硼罗疗效符合预期

在研究第 8 天和第 29 天时，达到 ISGA 治疗成功的患者比例分别为 20% 和 30.2%，达到ISGA清除或接近清除的比例分别为 40.7%和 47.3%。在第 29 天时，EASI 评分相对于基线的平均百分数改变为 -57.5%，受累体表面积相对于基线的百分数变化为 -15.2，POEM 评分相对于基线的平均百分数变化为 -8.5。

疗效结果表明，克立硼罗治疗 1 周后达到 ISGA 治疗成功、ISGA清除或几乎清除的患者比例即已达 20% 和 40%，治疗 4 周后进一步升高到 30% 和 47% ，与此前在 2 岁及以上儿童中开展的III期临床试验结果一致。克立硼罗的疗效表现与其优异的抗炎作用 ^[4]、含硼小分子结构容易透过皮肤屏障 ^[5]、以及药物基质凡士林的良好保湿作用有关。由此可见，克立硼罗可迅速缓解症状、助力屏障修复、帮助改善患儿的生活质量、提高婴幼儿患者及其家属的治疗依从性。

6. PK研究：克立硼罗系统暴露与此前研究相似

评价了 18 例患儿的 PK 参数，所有患儿体内克立硼罗和无活性代谢产物的浓度均可测得，非线性回顾分析显示，在该患者人群中，克立硼罗的暴露水平与此前研究中年龄 ≥ 2 岁的患者相似，表明克立硼罗在两人群中的生物利用度无明显差异。

多数患者在筛选期即存在可测得的丙二醇浓度（0-30000 ng/mL），接受克立硼罗软膏治疗后丙二醇浓度仍可测得（0-44000 ng/mL），两者浓度范围相似，进一步对个体患者的曲线进行检验，发现克立硼罗治疗未升高丙二醇血浆浓度。

小结

AD 在 2 岁以下婴儿中常见，外用糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂（TCI）是常用治疗选择，但激素的副作用限制了其长期使用，TCI 的局部刺激常见且恶性肿瘤风险的黑框警告并未解除。克立硼罗是一种非激素小分子外用 PDE-4 抑制剂，无皮肤萎缩和毛细血管扩张等副作用，被国内共识推荐用作激素序贯治疗或替代治疗药物，并可长期使用 ^[2]。

CrisADe CARE1 研究结果表明，克立硼罗在 3 月龄至 2 岁 AD 患儿中耐受良好，安全性和疗效特征与 2 岁及以上儿童研究相似。王华教授认为，克立硼罗近期获批的新适应症年龄将为 3 个月至小于 2 岁的轻中度 AD 患儿提供新的治疗选择。

专家介绍

参考文献

[1] 中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会皮肤性病学分会，等. 儿童特应性皮炎基层诊疗指南（2023年）. 中华全科医师杂志，2023，22（1）：8-17.

[2] 中国中西医结合皮肤性病专业委员会环境与职业性皮肤病学组，中华医学会皮肤性病学分会儿童学组，中国老年保健医学研究会皮肤科分会. 特应性皮炎外用制剂合理应用及患者指导专家共识. 中华皮肤科杂志，2022，55（4）：281-288.

[3] Schlessinger J, Shepard JS, Gower R, et al. Safety, Effectiveness, and Pharmacokinetics of Crisaborole in Infants Aged 3 to < 24 Months with Mild-to-Moderate Atopic Dermatitis: A Phase IV Open-Label Study (CrisADe CARE 1). Am J Clin Dermatol, 2020, 21(2):275-284.

[4] Li H, Zuo J, Tang W. Phosphodiesterase-4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Diseases. Front Pharmacol, 2018, 9:1048.

[5] Cheape AC, Murrell DF. 2% Crisaborole topical ointment for the treatment of mild-to-moderate atopic dermatitis. Expert Rev Clin Immunol, 2017, 13(5):415-423.

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