P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白转运体对中枢神经系统药物处置影响的体外体内方法的最新进展

中枢神经系统（CNS）药物研发的挑战之一是确保化合物以有效浓度渗透血脑屏障（BBB），从而为临床研究提供合适的安全范围。现已证明， P-糖蛋白（P-gp）（ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）（ABCG2）转运体在BBB内源性化合物和外源性物质从脑微血管细胞的主动外排返回体循环中起主要作用。

在过去的10年里，定量蛋白质组学方法、类器官和微生理系统的体外方法、体内成像以及基于计算机定量生理学的药代动力学和系统药理学模型的研究都取得了显著进展。科学家们不断利用这些进展来研究中枢神经系统中化合物的分布，其中也包括了P-gp和/或BCRP的底物特异性信号的显像。这些方法为预测和量化大脑中与疗效或安全性相关的未结合化合物的浓度带来希望。

本综述中，作者总结了体内、体外和蛋白质组学在P-gp和/或BCRP限制化合物进入健康或特殊人群中枢神经系统方面的研究进展，特别强调了最近关于应用蛋白质组学信息方法来预测大脑中稳态药物浓度的研究。

中枢神经系统药物浓度通常取决于多种因素，其疗效可能与未结合或游离脑药物浓度有关，目前没有通用、方便和非侵入性的方法来测量人类脑药物浓度，因此，临床前动物模型对于预测临床中枢神经系统药物的渗透和分布非常重要。

图1 评估P-gp和BCRP对 CNS药物处置影响的各种体内和体外方法的应用、优点和局限性

定量人体BBB处的药物转运蛋白丰度，以及调节中枢神经系统疾病（如阿尔兹海默症、帕金森病和胶质母细胞瘤）中转运蛋白丰度对于增强可预测性方法、剂量选择及个体化治疗至关重要。基于体外的CNS转运蛋白组学，旨在纠正体外测定（例如使用转运体过表达细胞系的测定）与使用定量靶向蛋白质组学的体内组织之间的转运蛋白丰度和活性的差异，并缩放到体内。它假设对目标转运蛋白具有相似的药物亲和力，而与体外或体内系统无关。

尽管药物转运体和体外模型相关技术的最新进展显着提高了人们对化合物脑渗透的了解，但仍需要使用新的复杂的体外和计算机模型来增强中枢神经系统处置的可预测性。此外，随着新模式的出现，人们越来越需要了解药物转运体在大脑处理传统小分子以外的新模式中的作用。

总之，中枢神经系统药物发现和开发的竞争格局要求药代动力学科学家继续利用科学技术的快速进步来推进中枢神经系统候选药物。随着新的技术和模式出现，我们需要相应调整或建立新的模型，以推进中枢神经系统药物的发现。