快报｜LTBI阴性肺结核密切接触者更容易罹患肺结核：集群疫情的启示与教训

作者：杜经丽，苏悦，董恩军，乔娟，王睿岚，赵文娟，梁建琴，龚文平

第一作者及单位：杜经丽，解放军总医院第八医学中心结核病医学部结核病防治队；苏悦，解放军总医院第八医学中心结核病医学部结核病防治队

通信作者及单位：杜经丽，解放军总医院第八医学中心结核病医学部结核病防治队；梁建琴，解放军总医院第八医学中心结核病医学部结核病科；龚文平，解放军总医院第八医学中心结核病医学部研究所

LTBI-negative close contacts of tuberculosis are more likely to develop the disease: enlightenment and lessons from a cluster outbreak.

Du J, Su Y, Dong E, Qiao J, Wang R, Zhao W, Liang J, Gong W.

Front Public Health，2023，11:1136355.

doi: 10.3389/fpubh.2023.1136355.

PMID: 37497034.

研究背景

结核病（TB）是由结核分枝杆菌（MTB）引起的一种古老的传染病，目前在全球范围内，中国依然是结核病高负担国家，2020年约有84万例新发患者。卡介苗仍然是预防结核病唯一的疫苗，但是它的保护效果只能持续10～15年，这表明许多15岁以上的接受过卡介苗计划免疫的青少年感染MTB的风险增加了。而处于这一年龄段的人群多是参与集体生活、从事重体力劳动或者流动性较强的人口。在本项研究中，我们报告了一起集体生活人群中的结核病聚集性疫情处置情况。本研究处置流程见图1。

研究结果

一、指示病例

本疫情指示病例为1例23岁男性患者，自2021年5月起出现胸痛和间歇性发热，无明显咳嗽、咳痰或其他症状。胸部CT扫描显示左肺上叶高密度结节影（图2），C反应蛋白和血红细胞计数升高。支气管肺泡灌洗液检查示：结核分枝杆菌复合物双基因阳性，抗酸杆菌阳性（2+），结核分枝杆菌脱氧核糖核酸（DNA）阳性(+)，利福平rpoB未突变；非结核分枝杆菌DNA阴性(−)，结核分枝杆菌DNA阳性（+）。痰涂片抗酸杆菌阳性（+）。

图2  指示病例胸部CT检查

二、密切接触人群第一轮筛查结果

根据密切接触者人群判定标准，纳入32名筛查对象。筛查结果显示（表1）：所有筛查对象均无结核病相关症状；TST检测阳性率（+、++、+++）为65.60%（21/32），其中强阳性率（+++）为34.40%（11/32），结核分枝杆菌潜伏感染（LTBI）率（++，+++）为43.75%（14/32）。另外，IGRA检测阳性率为9.30%（3/32），胸部CT检查均无异常。根据筛查结果，3名TST强阳性且IGRA阳性的筛查者同意进行预防性抗结核治疗，其他密切接触人群均进行持续3个月的随访。

表1  第一轮筛查结果

三、密切接触人群第二轮筛查结果

32名密切接触者的TST阴性、一般阳性、中度阳性及强阳性的检出率分别为21.90%（7/32）、15.60%（5/32）、12.50%（4/32）和50.00%（16/32），IGRA阳性率和CT异常率分别为25.00%（8/32）和15.70%（5/32）。因发现继发病例，第二轮筛查扩大了筛查范围，在第一轮筛查期间被判定为一般接触者的28人在第二轮筛查中也被纳入筛查对象。28名一般接触者的TST阴性、一般阳性、中度阳性及强阳性的检出率分别为71.40%（20/28）、3.60%（1/28）、10.70%（3/28）和14.30%（4/28），IGRA阳性率和CT扫描异常率分别为10.79%（5/32）和0。这些结果显示，指示病例的密切接触者筛查项目的阳性率普遍高于一般接触者。

表2 第二轮筛查结果

四、比较第二轮筛查中密切接触人员和一般接触人员TST、IGRA和CT筛查结果（表3）

结果显示，密切接触人员TST阳性（直径≥5 mm）是一般接触人员的2.73倍（RR=2.73，95%CI：1.23～6.06，P=0.013）；密切接触人员TST强阳性（直径≥15 mm）是一般接触人员的3.5倍（ RR=3.50, 95%CI：1.17～10.47，P=0.025）；密切接触人员结核分枝杆菌潜伏感染（直径≥10 mm）是一般接触人员的2.5倍（RR=2.50，95%CI：1.06～5.91，P=0.037）；IGRA与胸部CT扫描均未见统计学差异。

表3 密接人员与一般接触人员TST、IGRA和CT筛查结果比较

五、继发病例

5例继发病例TST均从阴性或弱阳性转为强阳性，病例4、5、6的IGRA检测结果由阴性变为阳性，胸部CT显示5例患者均有肺部新发病灶（图3），其他信息见表4。在3个月的症状监测期间，5例继发病例均无明显症状，其中3例与指示病例在同一宿舍，另2例虽在不同宿舍但为指示病例好友并接触频繁。而与指示病例同一宿舍而未发病者均为第一次筛查PPD阳性人员（PPD>10 mm）（图4）。这表明与指示病例住同一房间暴露风险最高，但LTBI人群可能对结核病传播有一定抵抗力。另外，与指示病例频繁的、无保护的接触也容易感染。

表4  继发病例详细信息

图3 5例继发病例胸部CT扫描结果

图4 5例继发病例和指示病例的生活环境示意图

六、继发结核病例的相关危险因素

为了进一步确定指示病例密切接触者中发生活动性结核病的潜在危险因素，我们分析了32名可疑LTBI和活动性肺结核的密切接触者相关临床资料，包括年龄、卡痕、居住地和暴露水平。结果表明，暴露水平高是继发病例产生的危险因素（RR=13.5, 95%CI：1.21～141.77，P=0.030）。

表5  指示病例密切接触者发生活动性结核病的危险因素

七、此次聚集性疫情的建议处置流程（图5）

研究结论

综上所述，5例继发病例均为第一次筛查TST阴性和（或）IGRA阴性阳转人员，这说明第一次筛查时，密切接触人员正处于结核分枝杆菌感染窗口期，提示在结核病疫情处置中，要警惕结核分枝杆菌感染窗口期，初筛无任何结核分枝杆菌潜伏感染的人群需更加关注，其罹患肺结核的风险更为显著。当筛查中密切接触人群的LTBI感染率低于或与一般人群持平时，很可能筛查期就处于LTBI窗口期，此后仅做3个月的症状检测，仅针对TST强阳性的密切接触者开展预防性治疗的覆盖范围有限，可能影响防控效果。考虑到LTBI的窗口期和这段时间内结核分枝杆菌感染的高风险性，应将密切接触者的3个月复查变为每个月进行1次胸部X线或CT检查，以发现新发病例，因为胸部X线检查不会显示肺部的一些初始的和小的病变，极易漏诊，而且CT扫描可能导致高剂量辐射暴露。因此，建议每个月进行低剂量螺旋CT复查，以便早发现、早诊断、早治疗，有效阻断疫情，控制疾病传播。另外，根据大量卡介苗对各种疾病的免疫作用的研究，集体生活的群体（学生、工人、住在疗养院的老年人和服刑人员等）应接受结核病筛查，对于未发现有明显LTBI症状的人员应接种或复种卡介苗，这种干预可能会降低结核病聚集性疫情的发生。

    本研究的局限性：（1）指示病例如何感染结核分枝杆菌尚不清楚；（2）虽然本研究分析了报告病例密切接触者的年龄、卡痕、居住地和暴露水平的风险，但并未评估体质量指数、吸烟、酗酒等危险因素在继发病例中的作用；（3）筛查中未分析血浆中细胞因子水平的差异，因此错过了进一步分析继发病例的病因；（4）本研究的结论和建议是基于小样本量的研究，还需要较大样本量的研究来验证我们的结论。

本文来自于“中国防痨杂志期刊社”公众号