文献解析之触手可及的癌症靶点居然来自瘤周微环境，这篇教你巧拿6分+

大家好，本期小编介绍的一篇文章题目为“The prote omic chara cteri zation of the peritu mor micr oen viron ment in human hepato cellular carci noma”（人肝细胞癌癌周微环境的蛋白质组学特征），肿瘤微环境(TME)通常在肿瘤组织中进行研究的文章。

研究背景

肿瘤微环境（TME）通常在肿瘤组织中研究，并且仅与肿瘤进展有关，很少涉及肿瘤的发生，复发和转移。因此，在人肝细胞癌（HCC）肿瘤周围肝组织的蛋白质组学表征中提出了一个新的概念“肿瘤周围微环境（PME）”。

发生PME（PME-O）和进展（PME-P）在蛋白质组组成和功能上几乎完全不同。用于发生和进展的蛋白质很少重叠和交叉。免疫在PME-O中起核心作用，而炎症，血管生成和代谢在PME-P中至关重要。蛋白质组分析确定了三种具有不同HCC特征的PME亚型。

胸苷磷酸化酶（TYMP）在原位HCC小鼠模型中被验证为抗血管生成靶标。总体而言，PME的蛋白质组学表征表明，HCC发生和进展的整个过程存在很大差异。这些发现可以使癌症生物学，诊断和治疗学取得进展。

见图一

肿瘤微环境(TME)通常在肿瘤组织中进行研究。

图一

A 在正常（粉红色，n = 34）和肿瘤周围（蓝色 ，n = 61）肝组织中鉴定的蛋白质数量的箱形图。

B 比较肿瘤周围组织中鉴定的蛋白质数量，按生存时间、AFP 水平、肝硬化分期、最大肿瘤直径和单个或多个肿瘤分组。数据显示为 SD。

C 火山图的±平均值，显示 PME 中差异表达的蛋白质，P < 0.05（学生 t 检验）。

D 显著差异表达蛋白的热图。每列代表一个独立的样品，行代表不同的蛋白质。颜色代表样品中的蛋白质表达水平。

E 肿瘤周围组蛋白质表达改变所涉及的信号通路。横坐标为 -log10（在通路中富集的 P 值）。红线表示上调，蓝线表示下调。

F 糖酵解代谢途径的异常激活（N，正常;H，肿瘤周围），阴影表示每组中蛋白质的丰度。

（G-P）参与糖酵解代谢途径的关键调节蛋白的差异表达。数据以平均值表示±SD。

见图二

肝细胞癌发生危险因素的预测性评估。

图二

A 改变的PME蛋白质组与HCC发生之间关系的工作流程。RI 之间 AFP 。

B、肝硬化分期 （C） 和 CYP2E1 活性 （D） 的分布比例差异低和 RI高按中位数 RI 划分的组。RI 计算的详细工作流程如图所示。S2A.日高，RI > 136.17。CYP2E1高;CYP2E1 > 1 350 pmol/min/mg. E 每位患者发生肝细胞癌的危险因素比例。

F 与肝细胞癌发生相关的不同危险因素之间的RI比较;数据以散点图的形式表示，表示带范围的中位数。在我们的数据集（G，I）和验证数据集（H，J）中结合了三个标记（HSPA4L，VIL1，TYMP）的HCC发生预测模型的ROC曲线（I，J）和灵敏度以及特异性。

（G，H）。P < 0.001与免疫力相比; P < 0.05，P < 0.001 与炎症相比;P < 0.001与血管生成相比;P < 0.001与扩散和入侵相比;P < 0.001与DNA损伤和修复相比。RI，风险指数。

见图三

肝细胞癌进展危险因素的预测性评估。

图三

A PME改变的蛋白质组与HCC进展之间关系的工作流程。

B 每个肝细胞癌患者的 RI 分布和生存时间。

C RI 与生存时间之间的相关性。

D 卡普兰-迈耶曲线分析基于按中位数分组的 RI 值。根据不同RI水平（f，RI高， RI > 484.18;g， RI高，RI > 437.32）。

G 每位患者肝细胞癌进展的危险因素比例。RI 计算的详细工作流程如图所示。S3A.H 与肝细胞癌进展相关的不同危险因素之间的RI比较。数据以带范围的中位数表示。P < 0.05，P < 0.001与炎症相比; P < 0.01，P < 0.001与血管生成相比; P < 0.05，P <代谢0.001;P < 0.001与免疫力相比;P < 0.01 与扩散和入侵相比。RI，风险指数。HCC 进展预测模型的总生存曲线 （I， J） 和 ROC 曲线 （K， L） 根据我们的数据集 （I， K） 和验证数据集 （J， L） 中的中位数 PI 组合了三个标记（CMPK2、TYMP、NADSYN1）。PI，预后指数。PI 的详细计算在“方法”部分进行了描述。

M 预测HCC发生和进展的蛋白质比较。根据ROC曲线分析的AUC计数蛋白质数量。采用卡方检验和费舍尔精确检验计算四重表的P值。

N 预测HCC进展的发生和进展的蛋白质比较。根据Kaplan-Meier生存曲线分析和对数秩检验计数蛋白质数量。采用卡方检验和费舍尔精确检验计算四重表的P值。

见图四

基于HCC PME的分子分型。

图四

A 每列代表患者样本，行表示蛋白质。每个细胞的颜色显示相对蛋白质丰度（log2-已转换）。蛋白质组学亚型在热图顶部用彩色条（S-I：红色;S-II：绿色;和S-III：蓝色）。三种分子亚型的生存时间。

（B）、CYP2E1活性（C）、血管生成RI（D）和免疫RI（E）的比较。

（F-U）16种蛋白质的RI比较，三种分子亚型之间存在显着差异。数据以 16 种具有显着差异的蛋白质和三种分子亚型的 10 个潜在药物靶标（红色字体）的 RI ±平均值 V 热图表示。TYMP，胸苷磷酸化酶。RI，风险指数。

见图五

TYMP表达与临床参数的关系以及相互作用蛋白的筛选。

图五

在我们的蛋白质组学数据中定量正常和肿瘤周围样品中的TYMP水平（A）。

（乙、丙）TYMP表达与数据集中HCC发生和进展的关系。

（D-K）TYMP表达与血清肝功能指数水平的关系.L蛋白与HCC微环境蛋白质组中的TYMP显着相关。

M STRING数据库预测TYMP和PECAM1之间的潜在相互作用。

N 在我们的数据集中，PECAM1在肿瘤周围组织中的表达显着增加。

O 在我们的数据集中，TYMP 和 PECAM1 的表达呈正相关。数据表示为SD平均值±（P，Q）PECAM1表达与最大直径以及存活时间之间的关系。

见图六

TYMP是HCC的潜在抗血管生成靶点。

图六

空调TPI（100mg / kg）和Kin59（30mg / kg）在BALB / c小鼠中具有H22细胞系的肝原位移植肿瘤模型中的作用。不同组BALB/c小鼠的体重（D）和肿瘤重量（E）。

数据表示为平均值SD.P<与正常值相比为0.001±;P < 0.05 与贝伐珠单抗组比较。F PECAM1（CD31）的代表性免疫染色图像，每组肿瘤组织中微血管密度的标志物（比例尺：50μm）。PECAM1（CD31）免疫染色的G微血管密度分析，数据以SD平均值±表示。

 H TPI对治疗22 h和24 h后H48小鼠肝癌细胞增殖的影响。I TYMP相关蛋白mRNA在不同组中的表达，数据表示为SD±平均值。P < 0.05， P < 0.01，P < 0.001;P < 0.05，P < 0.01，P < 0.001 与正常值相比***#******######. J 血管生成中TYMP表达上调的机制示意图。

研究结论

总之，在这项研究中，我们提出了一个新概念，即PME，它基于人类HCC的蛋白质组学表征。PME涉及HCC发生和发展的整个过程，而TME仅与进展有关。

此外，我们的结果表明，发生和进展的过程在蛋白质组组成和功能方面存在显着差异。进展蛋白对肝细胞癌的发生影响较弱，发生蛋白对肝细胞癌进展的影响也较弱，表明在疾病的不同阶段需要不同的肝细胞癌预防和治疗策略。

我们提出了一种基于PME的HCC新分类方法。这种分类可以更准确地反映HCC的多种特征，HCC中PME的信息可以促进癌症的新进展。总体而言，PME新开发的知识将使癌症生物学，诊断和治疗学取得新的进展。