BDD | 自下而上的生理药代动力学（PBPK）建模优化脑渗透性预测

药物在起效部位的浓度和持续时间必须足够以产生药理作用，对于中枢神经系统药物，其脑渗透能力是重要的评估指标。由于必须同时考虑渗透速率和渗透程度，预测药物脑内浓度对于中枢神经系统和非中枢神经系统靶向药物（对于非中枢神经系统药物希望其具有较弱的脑穿透能力）仍然是一项挑战。本文评估了不同体外系统生成的被动渗透性数据及其对使用生理药代动力学（PBPK）模型预测人类脑脊液渗透性及脑渗透性的影响，为进一步改善先导化合物优化和临床候选药物选择提供了模型基础。

PBPK模型有潜力帮助早期准确预测中枢神经系统和非中枢神经系统化合物的脑渗透，这对于药物发现和开发至关重要。开发人脑PBPK模型的挑战是缺乏人脑生理和解剖学数据，包括脑内皮细胞通透性，以及外排转运蛋白多药耐药蛋白1 (MDR1) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 在血脑屏障的表达水平。这些蛋白可以主动阻止药物进入大脑。脑渗透前瞻性预测的挑战包括体外数据的可翻译性，以及用于模型验证的临床数据的可用性。临床上通常应用化合物在脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) 中的浓度来代替脑浓度。对于具有低 MDR1 和 BCRP 外排的化合物，CSF 浓度可能是脑浓度的合适替代物。但对于涉及外排转运蛋白的CNS 候选药物而言，其通常侧重于通过先导优化来选择具有低外排的分子，其中被动通透性可能成为确定CSF/脑浓度的主要驱动因素。

本文使用gMDCK 和PAMPA-BBB测量了17种化合物的被动渗透性并进行比较，并评估了基于定量结构活性关系（QSAR）模型的预测结果。作者对7种具有中高渗透性和一系列需要外排转运的化合物进行体外PBPK建模，并合理预测CSF/脑浓度和Kpuu。7种化合物中有5种具有理想中枢神经系统药物的代表性特征即中高通透性和相对低的体外外排，2种具有高的体外外排。在合理预测了主要受被动血脑屏障渗透驱动的5种化合物的CSF/脑浓度和Kpuu后，对2种具有较高外排的化合物进行PBPK模型预测，以评估高被动血脑屏障渗透率和高外排对脑渗透预测的综合影响。

图1 对乙酰氨基酚、帕罗西汀、劳拉西泮、GDC-0134、GDC-0084、奎尼丁和维拉帕米血浆和脑脊液/脑浓度的生理学药代动力学模拟

这项工作增加了对血脑屏障通透性体外体内外推（IVIVE）的理解，以及对通常具有合理通透性和相对低外排的典型临床候选药物进行早期脑渗透预测的信心，为应用自下而上的 PBPK 模型进行CSF/脑渗透预测以支持先导化合物优化和临床候选药物选择提供了模型基础。