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原发性肝癌基层筛查与健康监测管理的研究进展

医疗行业从业者 · 最后编辑于 2023-08-23 · 来自 Android · IP 河北河北
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这个帖子发布于 1 年零 321 天前,其中的信息可能已发生改变或有所发展。

原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一,世界卫生组织2020年全球癌症统计报告(GLOBOCAN 2020)显示,2020年全世界肝癌新增与死亡病例分别为90.6万例和83.0万例,分别高居恶性肿瘤的第6位和第3位;我国2020年肝癌新增与死亡病例分别为41.0万例和39.1万例,占全球新增与死亡病例的45.3%与47.1%,承担着全球几乎过半的肝癌负担[1]。尽管近年来全国肝癌发病率和死亡率有所下降,但由于绝大部分肝癌患者确诊时已处于疾病的中晚期,预后较差,标准化的5年相对生存率仅为12.1%,且GLOBOCAN预测到2040年,肝癌的伤残调整生命年(DALY)仍会上升[2]。因此,我国肝癌防控工作仍面临巨大挑战,客观上需要更高效的、可及性强的预防诊治服务策略。肝癌病理学类型包括肝细胞癌、肝内胆管细胞癌、混合型,其中肝细胞癌占绝大多数,本文中肝癌仅指肝细胞癌。

不同地区的肝癌死亡率也存在较大差异,一项基于中国慢性病前瞻性队列研究(CKB)显示,农村肝癌的死亡率显著高于城市,城市死亡率与发病率之比(MIR)值为0.39,农村MIR值为0.54[3]。这说明农村地区肝癌负担更重、死亡率更高,应当重点关注农村肝癌基层早筛、早诊,加大对农村基层医院的医疗投入,保障就医可及性。而如何对肝癌风险人群进行规范监测,选择经济有效的诊断方法对肝癌风险人群进行早发现和早治疗是降低肝癌相关死亡率、改善预后的关键。本文探讨了我国慢性肝病人群肝癌发生风险的评估分层、基层筛查和肝癌高危人群的加强筛查与长期监测现状,为我国肝癌筛查与早诊、早治工作的规范开展提供参考,以期提升我国基层肝癌筛查覆盖率及防控效果。

1 文献检索策略

计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、中华医学期刊全文数据库、外文医学信息资源检索平台(FMRS)等数据库,检索时间设定为建库时间至2022年12月,中文检索词包括“原发性肝癌”“风险评估”“筛查”“监测”“依从性”“成本效益”,英文检索词包括“primary liver cancer”“hepatocellular”“screening”“surveillance”“Cost-effectiveness”“adherence”。纳入标准:文献内容涉及慢性肝病人群的肝癌风险评估模型、肝癌风险人群的筛查与监测策略研究以及肝癌流行病学数据统计分析。排除标准:与本文主题无关联或弱关联、质量差、无法获得全文、数据模糊的文献。最终纳入文献38篇。

2 中国慢性肝病人群的肝癌发生风险评估分层

肝癌筛查总体包括三方面:慢性肝病人群的风险评估分层、中高风险人群的早期筛查、中高风险人群的加强筛查与监测。目前,临床主要应用肝癌风险评估模型对各种病因引起的慢性肝病人群进行风险评估,继而根据高危、中危、低危风险分层监测管理。然而我国人口基数大,烦琐的量表和评分模型不利于开展大范围筛查,因此迫切需要寻找简便、经济有效的方法评估慢性肝病人群的肝癌发生风险等级并准确分层。

肝癌相关诊疗指南或共识的不断更新,在规范肝癌诊疗的临床行为、改善患者预后、保障医疗质量等方面发挥了重要作用,但也存在以下缺陷:(1)针对肝癌一般风险人群的界定信息有限;(2)高风险人群界定存在差别;(3)大多指南或共识未明确区分筛查和监测的概念;(4)推荐筛查方案及筛查时间间隔有差异;(5)缺少系统的卫生经济学评价证据推荐;(6)筛查质量控制推荐有限等[4]。而目前国内外已在临床推广使用的肝癌风险评分模型,主要包括多伦多肝细胞癌风险指数(THRI模型)[5]、未接受抗病毒治疗后的乙肝相关性肝细胞癌预测模型(REACH-B模型)[6]、乙肝患者肝癌远期风险预测(AGED模型,基于患者年龄、性别、乙型肝炎E抗原状态和乙型肝炎病毒DNA水平构建)[7]及接受抗病毒治疗后的肝癌风险等级预测的PAGE-B模型(基于患者基线年龄、性别和血小板计数构建)[8]、SAGE-B模型(基于患者接受抗病毒治疗5年后年龄和肝脏硬度测定值构建)[9]等。这些模型均可实现对肝癌发病风险的分层及有效预测,但对病因和适用人群要求严格,如患者需处于肝硬化阶段、有明确的病毒性肝炎病史及接受过严格的抗病毒治疗年限等,既难以在真实世界中进一步推广,也难以对多区域、大规模、不同病因及状态的慢性肝病患者进行统一管理。对此,南方医科大学创建了适用于各种肝病病因及各种族群的肝癌风险评分系统(aMAP),该评分系统纳入了年龄、性别、血小板计数、白蛋白等指标,全球11个队列研究运用此评分系统评估了共17 374例患者,结果发现,aMAP低、中、高风险组患者比例分别为44%、38%、18%[10]。进一步应用该系统对基层医院慢性肝病人群的肝癌发生风险进行评估,收集了就诊于江西省于都县人民医院的3 629例慢性肝病患者的基本信息,结果显示,aMAP低、中、高风险组患者比例分别为52.6%、29.0%与18.0%,且合并代谢性疾病的慢性肝病人群肝癌发病风险更高。aMAP评分或可作为基层医院慢性肝病肝癌发病风险分层评估的简便工具,使基层肝癌筛查工作更加简便、经济、有效和精准[11]。

3 中国慢性肝病人群肝癌发生风险的基层筛查

美国肝病学会《肝细胞癌治疗指南》指出,肝癌筛查患者接受根治性治疗的机会明显多于未接受筛查患者[12]。肝癌的预后与分期密切相关。有研究表明,确诊时巴塞罗那(BCLC)分期为0期及A期的肝癌患者占60%~73%,5年生存率分别达86.2%及69.0%[13]。而中国大陆地区60%以上的患者确诊肝癌时已处于BCLC分期的C期和D期,5年生存率仅为11.7%~14.1%[14]。为实现肝癌早诊断、早治疗,重点应当在全民开展并普及大规模肝癌早期筛查,而定期筛查以及长期监测是实现肝癌二级预防,减轻肝癌负担的最经济、有效的方法。因此,我国从2010年起启动了淮河流域癌症早诊早治项目[15],2012年起启动了城市癌症早诊早治项目,对40~69岁城市居民进行肝癌筛查[16]。

3.1 常用的肝癌筛查技术 1951年美国慢性病协会正式提出了筛查的概念,即通过有效、简便、经济的检查方法,将可能患病或缺陷但表面上看似健康或无症状的人与健康人群区别开来。常规腹部超声(US)检查由于易于开展、操作简便、无创、可多次使用,成为最常用的肝癌筛查和检测的影像学手段[10]。肝癌相关指南或共识也大多推荐甲胎蛋白(AFP)联合US作为肝癌风险人群的初筛与检测手段[4,17-18],在对肝癌风险人群进行分层后,对不同危险等级人群给予规范的加强筛查方案或持续监测。然而有荟萃分析发现US在早期肝癌的检测中准确性相对较差,灵敏度仅为45%~63%[19]。

理论上,核磁共振成像(MRI)和电子计算机断层扫描(CT)的技术优势可以弥补US的局限性,对肝癌的诊断都具有较高的灵敏度和特异度[20]。但MRI更适用于肝癌高发生风险的慢性肝病患者,尤其是患有病毒性肝炎引起的肝硬化代偿期的患者,对其他慢性肝病人群,MRI和CT的有限的可及性、潜在的禁忌证和较高的费用使其很难成为一线筛查工具[21]。新改良的影像方案可能会成为替代US的肝癌筛查方法,例如简化磁共振成像(aMRI)方案被开发用于肝癌的筛查,以克服传统方法成像时间长的缺陷。一项包括86例肝硬化患者的研究对aMRI和MRI进行了比较,发现两者检测肝癌的灵敏度和特异度相当(分别为0.92和0.94,0.87和0.87)[22],且相对于1年2次US或MRI,1年2次aMRI对肝硬化患者的肝癌风险分层监测更经济、有效[21]。其他筛查方法还有低剂量CT扫描(LDCT),其将放射剂量和造影剂的使用剂量降低了30%。最近的一项研究纳入了137例高肝癌发生风险患者,所有患者每年进行2次US和LDCT检查,评估两种方法对肝癌发生风险>5%患者最终发生肝癌的预测价值,结果显示在最终确诊为肝癌的24例患者中,LDCT较US显示出更高的灵敏度(83.3%和29.2%)和特异度(95.6%和87.7%)以及更低的假阳性率[23]。因此随着技术、诊断策略的改进和成本的降低,aMRI和LDCT可能取代US成为主要的筛查工具。

随着分子生物学不断发展,生物学标志物有望成为肝癌的筛查和检测工具,如去γ-羧基凝血酶(DCP)、AFP的晶状体凝集素(AFP-L3)、α-L-岩藻糖苷酶、血清铁蛋白和骨桥蛋白等。一些研究表明,两个及以上生物学标志物的联合检测可提高肝癌的早期诊断率。例如基于性别、年龄、AFP、AFP-L3和异常凝血酶原(PIVKA Ⅱ)等指标构建的GALAD模型检测早期肝癌发生的灵敏度和特异度分别为85.6%和93.3%[24]。多项研究证明GALAD模型检测早期肝癌的灵敏度高于其他单独指标,受试者工作特征曲线下面积(AUC)>0.9[25]。此外,液体活检技术是新近研发的一种快速、简便的癌症血液检测方法,主要包括血浆游离循环肿瘤DNA(ctDNA)检测、循环肿瘤细胞(CTC)检测和外泌体检测等,具有非侵入性、重复性强等优势,在肿瘤早期诊断、治疗决策选择、疗效评估等方面具有很大的临床应用前景[26],有望被广泛用于基层或社区医院慢性肝病人群的肝癌筛查。

3.2 基层肝癌筛查人群覆盖率有待提高 我国乙肝疫苗免疫接种等肝癌的一级预防措施已初见成效,但由于我国人口众多,以筛查为目标的二级预防措施尚未在慢性肝病人群中广泛展开。目前我国中央财政支持的癌症筛查公共项目仅有3项,包括农村癌症早诊早治项目、淮河流域癌症早诊早治项目和城市癌症早诊早治项目,均以单独乙肝病毒表面抗原(HBsAg)检测或结合问卷风险评估为初筛工具,以血清AFP检测联合US检查作为复筛工具。然而上述3项癌症筛查公共项目参与率并不理想,经估算,2013—2017年城市癌症早诊早治项目的筛查参与率为37.5%[27],2010—2016年淮河流域癌症早诊早治项目筛查参与率为57.9%[27],广东省中山市农村癌症早诊早治项目报道了2 822例初筛HBsAg阳性者,超声筛查参与率为62.3%[28]。相关研究表明,依从性较高的患者更有可能早期发现肝癌风险,及时接受根治性治疗,降低了68%的肝癌相关死亡率[29]。但一项关于高危患者对肝癌监测依从性的荟萃分析显示,肝癌高危患者对肝癌监测指南的总依从率为52%,回顾性调查中肝癌患者筛查依从率仅有39%[30]。另外一项纳入了4 825例肝硬化患者的研究结果表明患者对肝癌监测指南的依从率仅为33%。一项针对乙型肝炎或丙型肝炎患者的问卷调查研究显示,患者对监测指南的依从性与年龄、受教育水平、家庭收入和肝病知识有关[31]。另有研究表明,老年人、亚裔、肝硬化失代偿期患者和不饮酒或吸烟者的依从性更好[29]。基层医生或全科医生对指南掌握不够,缺乏对肝癌危险因素及筛查手段的认知也是导致筛查覆盖率低的原因之一[32]。由此可见,提高肝癌风险人群筛查的依从性、医疗保健专业人员筛查的意识、筛查工具的特异度与灵敏度是提高人群筛查覆盖率、改善肝癌患者预后、降低不良结局发生率的关键。

3.3 基层肝癌筛查的卫生经济学评价 成本效益是肝癌筛查卫生经济学评价的关键指标之一,肝癌防治最具有成本效益的措施是防于未病和早诊早治,即早期筛查与长期监测管理。癌症筛查的成本效益在很大程度上取决于癌症的患病率和筛查工具的灵敏度[21,33]。一项研究应用马尔可夫决策分析模型模拟了50岁的代偿性肝硬化患者人群,将患者分为高危、中危、低危人群并应用不同的筛查和监测策略来研究成本效益的影响因素,结果显示肝癌发病率越高、高风险人群占比越大,筛查策略越具有成本效益,仅对高危患者进行筛查同样具有成本效益,不会明显影响质量调整生命年(QALE)[21]。另一纳入了5项研究的系统评价显示,在高危人群中开展AFP联合US筛查更经济、有效,同时发现提高人群筛查依从性可明显增强筛查的效果[34]。由此可见,发病率越高的地区筛查发现肝癌的成本越低、经济效益越高。一般慢性肝病人群进行危险分层后,在高危人群中进行筛查是最具有效益的。但目前我国还缺乏大量的一般慢性肝病人群肝癌筛查经济学证据,需要更多研究验证,在肝癌发病率不等的地区开展多中心评价。

4 肝癌高危人群的加强筛查与长期监测

监测是指连续、系统、随时间纵向推移、定期对高危人群进行检查。除筛查常规指标外,对肝癌高危患者采用超声造影、增强CT和/或MRI等影像学检查以发现BCLC分期0或A期的早期肝癌称为加强筛查[35]。一项纳入了47项研究的系统评价发现,肝癌筛查与肝癌的早诊早治率、患者生存率呈正相关,肝癌风险人群危险等级分层及初筛之后,对高危与极高危人群进行长期、连续、有效地监测可以提高肝癌早期诊断率,降低肝癌相关死亡率[36]。肝癌不同风险人群监测主要体现在筛查间期不同,合适的筛查间期可以使筛查效益最大化[29],不仅能提高肝癌早期诊断率,还可以减少降级损耗。目前肝癌诊治相关指南或共识已针对筛查发现的不同风险人群提出了明确的监测方案。2020年农村癌症早诊早治项目工作报告指出,仅农村癌症早诊早治项目常规分析显示,经筛查监测确诊的肝癌患者有90%以上接受了治疗[4,37]。从经济学角度看,与不监测比较,对慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染者每6个月监测1次US和AFP结局更具有成本效益[38]。应当鼓励基层高风险人群遵医嘱监测肝癌,提高监测依从性。民众健康意识薄弱与人口流动性大等因素可能影响人群肝癌监测管理与筛查随访[38],需予以重视。

5 总结与展望

总之,目前我国肝癌负担仍然较重,完善基层筛查程序与机制、提高肝癌风险人群筛查依从性和筛查效果及防控水平还需要政府、医疗机构、患者等各方面的共同努力。不同地区肝癌发病率不同,农村发病率、死亡率均明显高于城市,提示更应该注重基层对农村慢性肝病人群的筛查与健康管理。非病毒感染所致的慢性肝病人群中肝癌发生率也在上升,这部分人群早诊早治也应当受到关注。此外基层筛查引起经济和心理损害的研究有限,如何优化肝癌监测策略,降低假阳性结果对疾病相关的死亡率的影响还需要大样本、多中心随机队列研究。

本文无利益冲突。

参考文献略

【引用本文】 路丽霞,王荣琦. 原发性肝癌基层筛查与健康监测管理的研究进展[J]. 中国全科医学,2023,26(36):4505-4509. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0240. 

肝癌 (117)
肝脏疾病 (78)
原发性肝癌 (36)
恶性肿瘤 (147)
肝硬化 (172)

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