快报｜急性髓系白血病合并DNMT3A、FLT3-TKD和IDH2基因突变和活动性肺结核使用HVA方案

作者：姬琳，杨威，许晓峰，徐亚青

第一作者及单位：姬琳，杭州市红十字会医院肿瘤血液科

通信作者及单位：许晓峰和徐亚青，杭州市红十字会医院肿瘤血液科

A case report of complete remission of acute myeloid leukemia combined with DNMT3A, FLT3-TKD, and IDH2 gene mutations and active pulmonary tuberculosis treated with homeharringtonine + venetoclax + azacytidine.

Ji L, Yang W, Xu XF, Xu YQ.

Front Med (Lausanne), 2023, 10:1180757.

doi: 10.3389/fmed.2023.1180757. 

PMID: 37384044.

病例简介

2022年3月，1例53岁男性患者因恶心呕吐入院，血常规显示其患有白细胞增多症和贫血症，诊断为急性髓系白血病（AML）-M3b伴有DNMT3A、FLT2-TKD和IDH8基因突变；胸部CT提示肺结核（PTB）； 抗酸杆菌（AFB ）痰涂片镜检阳性。患者随后接受异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇抗结核治疗。连续3次痰涂片阴性后，4月8日转入杭州市红十字会医院血液科接受维奈托克+阿扎胞苷[Venetoclax + Azacytidine（AZA），VA]抗白血病治疗方案，并接受左氧氟沙星+异烟肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇抗结核治疗。经过1个疗程的VA治疗后，髓系白血病相关指标没有缓解。因此，患者接受[ 高三尖杉酯碱（Homeharingtonine，HHT）+ Venetoclax + Azacytidine]HVA方案抗白血病治疗。5月25日，复查骨髓常规提示原始单核细胞为1%，骨髓流式未见明显免疫表型异常的原始细胞，mNGS显示DNMT2A突变（突变率为44.7%），FLT3-TKD和IDH2未检测到突变。患者随后连续3次接受HVA方案，胸部CT提示肺部结核病灶进行性缩小，抗酸杆菌痰涂片阴性，患者最终完全缓解。因此，笔者认为同时携带DNMT3A、FLT3-TKD及IDH2基因突变且伴有活动性肺结核的AML患者在临床治疗上比较棘手，在积极抗结核药物治疗的前提下需要及时抗白血病治疗，且HVA方案对该患者有效。

引言

AML是以髓系造血干细胞异常克隆增殖、分化障碍及凋亡受阻的一类高度异质性造血系统恶性肿瘤。AML患者中最常见的基因突变分别为FLT3、NPM1、IDH2、DMNT3A、NRAS和复合突变。一些临床研究表明，共存突变的AML患者的预后通常较差。该患者同时存在DNMT3A、FLT3-TKD和 IDH2突变， 且预 后不良，此前文献中未见此类报道。中国是一个受结核病（TB）影响的大国，许多白血病患者也患有结核病。如何治疗在临床上更具挑战性的活动性结核病合并AML患者，是一个值得探讨的话题。维奈克拉+阿扎胞苷目前适用于不适合强化化疗的AML患者，并且是伴有FLT3和IDH2突变的AML的常用治疗方法。在中国，高三尖杉酯碱（HHT）被用作治疗AML的联合化疗方案的主要组成部分，且对FLT3等基因突变更有效。本例AML患者携带DNMT3A、FLT3-TKD和IDH2基因突变且并发活动性肺结核，在积极抗结核治疗的前提下，及时接受HVA方案化疗，病情得到了显著缓解，为骨髓移植创造了机会。因此，通过分享本例患者的治疗过程，可使临床医生更加了解这类患者的诊疗策略，更有利于平衡抗结核与抗白血病治疗的关系。

临床资料

患者，男，53岁，2022年3月初出现恶心呕吐，伴有烧心感，在当地医院入院诊治。血常规显示：白细胞计数29.9×10⁹/L，血红蛋白60 g/L，血小板175×10⁹/L，考虑为急性髓系白血病，随即转入浙江大学医学院附属第一医院血液科住院治疗。患者骨髓常规检查提示单核细胞系统增生明显活跃，原始单核细胞+幼幼稚单核细胞占51%。骨髓流式细胞术提示原始髓系细胞群约占非红系细胞20.46%，表达CD117、CD34、CD33、CD13、HLA-DR、CD38、CD123和CD56。染色体为正常核型。BCR/ABL、AML1/ETO 和PML/RaRα 等融合基因均阴性。mNGS基因测序患者骨髓基因，发现DNMT3A、FLT3-TKD和IDH2发生突变，突变率分别为48.02%、36.3%和45.95%。患者确诊为急性髓细胞白血病（M5b）伴有DNMT3A、FLT3-TKD和IDH2基因突变。入院后评估患者全身情况和加强对症支持治疗。胸部CT提示两肺上叶尖后段及右肺下叶病变。抗酸杆菌痰涂片镜检为“+++”。患者30年前因结核性胸膜炎抗结核治疗2个月后自行停药。

3月23日，患者转至杭州市红十字会医院结核科住院治疗。血常规：白细胞计数 29.9×10⁹/L，中性粒细胞 17.9×10⁹/L，血红蛋白 60 g/L，血小板 175×10⁹/L，手工分类见异常细胞（15%）。患者随即接受H-R-Z-E抗结核治疗方案[异烟肼（0.3 g，1次/d）+ 利福平（0.45 g，1次/d） +吡嗪酰胺（1.5 g，1次/d）+乙胺丁醇（0.75 g，1次/d）]抗结核治疗，并予护肝护胃等治疗。并在外周血白细胞计数上升至99×10⁹/L、中性粒细胞上升至59.8×10⁹/L时，予羟基脲降白细胞等治疗。期间连续3次痰涂片阴性，血常规显示：白细胞计数 11.9×10⁹/L，中性粒细胞 7.8×10⁹/L，血红蛋白 52 g/L，血小板 74×10⁹/L。4月8日患者转入血液科，立即接受VA方案化疗（Venetoclax，首日：100 mg，2～7日：200 mg；Azacytidine，1～7日均为100 mg），因Venetoclax和利福平冲突，调整抗结核药物方案为左氧氟沙星（0.5 g，1次/d）+利福平（0.45 g，1次/d）+吡嗪酰胺（1.5 g，1次/d）+乙胺丁醇（0.75 g，1次/d）。经VA方案治疗1个疗程后，复查骨髓常规：原始单核细胞4%+幼稚单核细胞35%。骨髓流式中检测到55.3%为单核细胞，28%为幼稚单核细胞。染色体为正常核型。mNGS基因检测到DNMT3A、FLT3-TKD和IDH2 突变，突变率分别为45.6%、26.7%和32.9%。5月6日，患者接受HVA化疗方案（Homeharringtonine，1～7日：2 mg；Venetoclax，首日：100 mg，2～7日：200mg；Azacytidine，1～7日均为100 mg）。5月25日，血常规提示：白细胞计数 5.2×10⁹/L，中性粒细胞 4.7×10⁹/L，血红蛋白 64 g/L，血小板 336×10⁹/L。复查骨髓常规提示原始单核细胞1%。骨髓流式未见明显免疫表型异常的原始细胞。复查基因见DNMT3A突变，突变率为44.7%，FLT3-TKD和IDH2未检测到突变。之后，患者分别于6月1日、7月8日、8月9日连续3次接受HVA方案化疗，期间复查骨髓常规、骨髓流式均未见明显异常；8月23日mNGS基因检测见DNMT3A突变，突变率为46.5%，未检测到IDH2和FLT3-TKD突变。7月5日和8月3日分别复查肺部CT，均提示肺部结核病灶进行性缩小，抗酸杆菌痰涂片阴性。患者治疗过程中行鞘内注射化疗3次（阿糖胞苷 50 mg+甲氨蝶呤针 15 mg+地塞米松注射液 5 mg）预防中枢白血病的发生。8月4日患者血常规显示：白细胞计数 4.1×10⁹/L ，中性粒细胞 2.63×10⁹/L，血红蛋白 91 g/L，血小板 242×10⁹/L。患者目前已进行了异基因半相合骨髓移植。

讨论

AML是以髓系造血干细胞异常克隆增殖、分化障碍及凋亡受阻的一类高度异质性造血系统恶性肿瘤。AML患者最常见的基因突变分别为FLT3、NPM1、IDH2、DMNT3A、NRAS和复合突变。多项临床研究显示，AML患者共发生NPM1、DNMT3A与FLT3-ITD突变的频率较高，且这3种突变共存的AML患者总体预后较差，IDH2和DNMT3A突变共存的患者预后更差。

尽管最近已经开发了用于治疗DNMT3A突变的AML的小分子靶向药物，但仍需要进一步的研究来确定临床效果。靶向治疗主要用于有FLT3和IDH2突变的AML患者。I型FLT3抑制剂可以与FLT3的活性和非活性构象结合，是多酶抑制剂，不仅对FLT3-ITD突变有效，而且也对FLT3-TKD突变有效，如第一代的Midostaurin、Sunitinib抑制剂和第二代的Giletitinib、Crenolanib抑制剂。但这些药物价格昂贵，对于中国的大多数患者难以负担靶向药物长期治疗过程中产生的巨额药物费用。II型抑制剂只能与非活性构象结合，第一代的Sorafenib和Ponatinib及第二代的Quizartinib均是II型抑制剂，对FLT3-ITD突变具有高度选择性和强烈抑制性，但对FLT3-TKD作用较弱。Enasidenib可以刺激巨核细胞和红系祖细胞分化，逆转IDH2突变的DNA甲基化效应，但该药并未在中国上市。

多项研究显示，维奈克拉联合阿扎胞苷这种组合方式可以协同诱导细胞凋亡，协同激活AML细胞中的线粒体凋亡，降低MCL-1水平，提高患者对治疗的耐受性。IDH1/2突变抑制剂（enasidenib）能够诱导BCL-2依赖性，使它们对维奈克拉更加敏感。维奈克拉与Quizartinib联合使用可以增强抗肿瘤活性，尤其是FLT3-ITD突变的AML患者；与Gilteritinib连用，可以提高FLT3和DNMT3A突变患者的生存率。因此，对于DNMT3A、FLT3和IDH2突变的患者治疗方案主要为BCL-2抑制剂联合去甲基化药物或靶向药物。

AML患者同时存在DNMT3A、FLT3-TKD、IDH2三种基因突变合并活动性肺结核，是非常高危的一种AML，常规化疗方案对骨髓抑制作用大，对活动性肺结核控制不利。因此，临床医生需要寻找一种高效低毒的化疗方案。印度的一项大型AML患者真实世界的研究显示，有58.3%的患者使用低剂量的BCL-2抑制剂达到了完全缓解/不完全缓解（CR/CRi），同时该研究提出缩短BCL-2抑制剂的疗程可以获得与28 d推荐方案相似的疗效，并且粒细胞缺乏持续时间明显缩短。在中国，也有临床研究显示使用低剂量、短疗程的VA方案能使患者获得CR/CRi，但结果尚未正式报道。所以患者接受初始化疗方案为小剂量短疗程BCL-2抑制剂（Venetoclax）+阿扎胞苷。但是患者在使用一个VA化疗疗程后，复查骨髓流式仍检测到28%的幼稚单核细胞及DNMT3A、FLT3-TKD和IDH2突变，显然这个化疗方案化疗不能使患者获益。对于进一步治疗，方案需要考虑增加靶向药物或者化疗药物。但是对于长期使用靶向药物治疗期间产生的巨额药物费用是大多数发展中国家患者所不能支付的。因此，需要一种具有多靶点、高效且兼具经济优势的化疗药物。

高三尖杉酯碱（HHT）在中国被用来作为急性髓系白血病联合化疗方案的一个关键组成部分，广泛使用已经超过30年。实验研究发现， 高三尖杉 酯碱可以通过降低髓系细胞白血病序列1（MCL-1）的表达来增强维奈克拉的促凋亡作用，并且其与维奈克拉和阿扎胞苷的联合治疗在R/R-AML中具有更好的治疗反应。对于FLT3基因突变的AML患者，FLT3是HHT-TET1/5hmC轴重要的直接靶点，伴有FLT3突变的AML细胞和患者对 高三尖杉 酯碱治疗高度敏感，但 高三尖杉 酯碱对FLT3-ITD和FLT3-TKD具体疗效如何，尚未见文献明确报道。因此，我们尝试在本例患者的原方案基础上增加了高三尖杉酯碱，组成了HVA方案。在使用HVA方案1个疗程后，患者骨髓系获得了较好的缓解，并且只检测到DNMT3A突变，为患者争取了骨髓移植机会。所以我们认为 高三尖杉 酯碱联合BCL-2抑制剂+阿扎胞苷后可能具有协同抗白血病作用， 高三尖杉 酯碱对于FLT3-TKD突变也可能具有较好的疗效。

WHO数据显示，2020年全球新发结核病患者987万例，其中我国新发患者数为84.2万例，占世界发病率的8.5%。国内白血病合并结核病的患病率为1.2％～7.9％，平均患病率为3.9％，为正常人群活动性肺结核患病率 (0.459％) 的8.5倍，提示白血病患者较普通人群更易患结核病。有研究认为，既往有结核病病史的患者在罹患恶性肿瘤后，结核病再激活的风险明显增加。本例患者30年前有结核性胸膜炎，认为该患者目前患有AML后可能更容易使原始结核病灶激活，导致活动性肺结核的产生。

该患者入院时即积极进行抗结核治疗，但应在何时接受抗白血病化疗，目前尚无定论。有研究报道，13例初诊急性白血病的患者均同时检出结核病，均推迟首次诱导化疗2个月，使得结核病被控制且白血病取得缓解，但有2例初诊时即为AML合并结核病的患者，在推迟化疗2个月后进行首次诱导化疗，病情并未获得缓解，最终死亡。本例患者在使用H-R-Z-E抗结核方案2周左右痰涂片持续阴性，患者随即接受抗白血病联合化疗。但 考虑维奈克拉与利福平合用可能导致该药物的代谢加快、疗效降低，建议在患者行诱导化疗前应调整抗结核方案。本例患者 在后续多次复查中痰涂片均为阴性，多次胸部CT检查显示两肺结核空洞逐渐吸收，证实该抗结核方案安全有效。 因此，对于高危的AML合并活动性肺结核患者，在积极抗结核治疗的前提下也应及时抗白血病治疗，这样患者才可能最大获益。 但对于慢性或惰性的白血病，可以先抗结核治疗，再抗白血病治疗。 但是这样的患者数量并不多，需要积累更多的患者进一步研究。

总之，同时携带DNMT3A、FLT3-TKD及IDH2基因突变的AML且伴有活动性肺结核的患者在临床治疗上是比较棘手的，在积极抗结核治疗的前提下也需要及时抗白血病治疗。Homeharringtonine+Venetoclax+Azacytidine方案对于DNMT3A、FLT3-TKD及IDH2基因突变共存的AML有较好的疗效，可为患者接受异基因干细胞骨髓移植创造条件。

本文来自于“中国防痨杂志期刊社”公众号