【407】肿瘤侵犯前沿区被首次定义

【407】肿瘤侵犯前沿区被首次定义

2030-08-08，收录

**报，2023年8月2日（6）

近日，在中国科学院院士樊嘉指导下，复旦大学附属中山医院周俭教授团队与华大研究院合作，在《细胞研究》（Cell Research）杂志在线发表研究论文，在国际上首次对肿瘤侵犯前沿区进行定义。

标题 -1: 肿瘤交界区 “左右”肿瘤进展

恶性实体瘤是一个复杂的生态系统，不同组织/区域具有高度的空间异质性。肿瘤交界区域是肿瘤侵犯癌旁组织，以及肿瘤细胞与癌旁的其他细胞群体直接接触的区域，也是肿瘤细胞向外浸润和转移的最活跃区域。

目前对于肿瘤的交界区域细胞成分、交互作用和功能特点仍不明确。全面揭示实体瘤不同区域尤其是肿瘤交界区域的细胞组成、空间异质性和细胞间交互作用，对于解析肿瘤侵袭转移机制和研发肿瘤治疗新药物至关重要。

研究人员利用超高精度空间转录组技术（Stereo-seq）精准谱绘了肝癌空间异质性，重点聚焦肿瘤交界区，首次发现横跨肝癌和癌旁组织交界线上两侧各250微米的特殊带状区域（共500微米），突出表现为局部免疫抑制微环境、肿瘤细胞脂肪代谢增强和严重肝细胞损害状态。研究人员将该区域首次定义为肿瘤侵犯前沿区（Invasive zone）。

标题 -2: 为肿瘤侵犯前沿区 “画像”

研究人员利用纳米级别分辨率的空间转录组技术，结合单细胞转录组技术（DNBelab C4），详细谱绘了原发性肝癌不同组织（肿瘤组织、交界组织、癌旁组织和淋巴结）的单细胞和空间转录图谱，发现不同组织区域的细胞组成和转录组水平存在差异，尤其肿瘤交界区变化最为明显。这提示组织交界区域是一个具有低氧微环境、加剧的炎症反应、局部免疫抑制特征的区域。

为了进一步精准解析交界组织附近的空间异质性，团队随后构建了一种新的空间扫描和数字化模型（SDM）方法，以交界线为参考线，将两侧的组织区域划分成约25微米×25微米的不同区带。通过解析空间转录组数据，研究人员发现，肿瘤交界线两边各250微米的特殊区域，表现为明显富集免疫细胞尤其是巨噬细胞，同时具有高度的免疫抑制微环境、肿瘤细胞脂肪代谢增强和上皮间质转换（EMT）、肝细胞处于严重损害状态等特征，因而将该特殊区域定义为肿瘤侵犯前沿区。

标题 -3:揭开免疫微环境 “面纱”

研究团队进一步分析得到的空间转录组数据显示，紧邻肿瘤细胞的癌旁侧肝细胞可能受肿瘤细胞直接侵犯，因而表现为明显的炎症反应特征。血清淀粉样蛋白（SAAs）等急性时相反应蛋白高表达。这些都通过空间多色荧光染色进行了验证。研究人员发现，一个肿瘤细胞亚群（CXCL6阳性亚群）具有侵袭性更强的肿瘤细胞特征，广泛分布在SAAs高表达的肝细胞富集区域。

分析表明，肝细胞与巨噬细胞之间存在密切的细胞间通信，可发生交互作用。进一步研究发现，肝细胞可招募巨噬细胞并促进其发生M2极化，形成局部免疫抑制微环境，促进肿瘤侵袭转移。

研究者利用小鼠原位肝癌和肠癌肝转移模型，通过敲除小鼠肝脏中SAAs基因来抑制SAAs表达，可明显抑制肿瘤侵犯前沿区巨噬细胞的募集及其M2极化，进而抑制肿瘤的进展。

综上，该项研究聚焦肿瘤交界区，首次发现横跨肿瘤和癌旁组织交界线上两侧各250微米的特殊带状区域（共500微米），突出表现为局部免疫抑制微环境、肿瘤细胞脂肪代谢增强、严重肝细胞损害状态，并将该区域定义为肿瘤侵犯前沿区。研究人员还进一步研究了侵袭前沿区如何通过募集和诱导巨噬细胞M2极化，形成局部免疫抑制微环境，进而促进肿瘤侵袭和转移。

该项研究首次提出肿瘤侵袭前沿区的概念，并且精准解析和验证侵袭前沿区中局部空间微生态，为临床和病理学重新认识肿瘤侵犯前沿区、探索恶性实体瘤的侵袭转移机制，以及研发肿瘤治疗新策略提供新的角度和依据。

该项研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金原创探索计划和上海市市级科技重大专项、广东省基础与应用基础研究基金等资助。