直播回顾｜与“糖”之战——赛业hGLP1R小鼠模型携手代谢病平台助力新药研发

上周四，赛业生物高级科学家李月博士为大家带来了「与“糖”之战——赛业hGLP1R小鼠模型携手代谢病平台助力新药研发」线上课程，以下为本次直播常见问题汇总与解答。

FAQ:

1.目前糖尿病药物研发的最新进展

2.hGLP1R全人源化小鼠模型的建模情况

3.糖尿病模型有什么靶点适合新药研发

4.糖尿病疾病模型的构建方法

5.小鼠模型在糖尿病足和糖尿病肾病这类并发症上的表现

6.hGLP1R小鼠在DIO模型中与普通C57小鼠的区别

7.NASH怎么评分

8.DIO怎么定义成功建模

Q

目前糖尿病药物研发的最新进展

A

除了传统的几类降糖药类别，一些创新药物，比如GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、DPP-4 抑制剂及相关组合疗法等正发挥更大影响。例如GLP-1受体激动剂经历了数次迭代，从注射液到口服药物，从每日用药发展至周制剂，对2型糖尿病患者的治疗产生了深远影响；DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂等也以不同的治疗优势为患者提供了新的降糖方式。

随着降糖药种类的越来越多样，不同降糖药的连用，利用他们之间差异化的降糖机制，是提高耐药性和疗效的方法。

业界正在探索干细胞移植等方式，希望能够实现治愈糖尿病的终极目标。近半年来已经在国际权威期刊上看到不少这一领域的新进展。

Q

hGLP1R全人源化小鼠模型的建模情况

A

目前我们赛业生物这款GLP-1受体人源化小鼠已经构建成功，通过高脂饮食诱导，构建了肥胖/2型糖尿病模型，在这里我们有一整套检测糖尿病指标的标准化protocol用来评估GLP-1类药物对肥胖和糖尿病的改善效果；我们可以做到从常规的血液生化指标检测，糖耐量，胰岛素耐量检查，到生理笼检测，代谢笼检测，组织器官收集，病例分析等等。

那么云课堂直播中讲述GLP-1类药物研发方向的时候已经跟大家提到了，这类药物虽然一开始作为降糖药进入大家的视野，但是很多研究发现它还对其他的代谢疾病比如阿兹海默症，骨质疏松等等都有一定的治疗效果，所以赛业内部也在对这款小鼠进行其他疾病模型的构建，希望能够帮助大家评估GLP-1类药物对其他适应症的药理药效。

Q

糖尿病模型有什么靶点适合新药研发

A

目前针对肠促胰素，除了GLP-1受体激动剂，GIP，也就是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽也是一个热门靶点，礼来公司最新推出的新药就是一款GLP-1/GIP双靶点的激动剂，具有非常好的减重效果。

另外，葡萄糖激酶也是一个重要的靶点，研究发现很多原发2型糖尿病患者都存在葡萄糖激酶的突变，大部分患者都出现葡糖糖激酶功能下降，那么开发葡萄糖激酶激动剂，也是一个热门领域。

Q

糖尿病疾病模型的构建方法

A

这个我们在直播中是有讲到的，1型糖尿病主要是使用STZ注射，造成胰岛β细胞损伤来诱导；2型主要是单基因敲除小鼠，或者高脂饮食诱导两种方式；如何选择合适的动物模型我也在刚才的PPT中有展示，大家可以再看一下回播。

Q

小鼠模型在糖尿病足和糖尿病肾病这类并发症上的表现

A

在小鼠上造糖尿病足病的模型，一般在STZ诱导糖尿病的基础上还会再进行一个创伤的诱导，来模拟人的糖足表型，那和没有糖尿病的对照相比，创面的免疫，溃疡程度会更加严重，也更加难以愈合。

糖肾模型会相对容易一些，主要是以肾小球的病变为特征。可以通过测定肾功能，蛋白尿，还有肾脏组织形态学的变化，比如出现了肾小球基底膜的增厚，足细胞的凋亡，等等指标来评估。

Q

hGLP1R小鼠在DIO模型中与普通C57小鼠的区别

A

没有区别，这款小鼠各方面生理功能是正常的，给予高脂饮食喂养之后，体重也和WT小鼠没差别，就说明人的GLP-1受体基因在小鼠体内被很好的兼容了。

Q

NASH怎么评分

A

NASH评分主要根据3个指标，一个是肝脏脂肪变性程度，另一个就是肝小叶炎症的程度，还有一个就是肝细胞的气球样变。然后根据这3个指标打分，比如脂肪变性小于5%就不计分，5-30%就计一分；30-60两分等等。总体评分大于4分就可以判定为NASH。

Q

DIO怎么定义成功建模

A

DIO是饮食诱导的肥胖，可以和很多代谢性疾病相关。关于它的建模可以根据用途分成不同的层次：

如果只是研究肥胖，那么就看体重超过对照组的20%，就判定为造模成功了；

如果是要研究胰岛素抵抗，那么我们要通过测定空腹血糖，空腹胰岛素来计算这个胰岛素抵抗系数HOMA-IR，如果HOMA-IR和对照组出线出现显著性差异，我们就判定为造模成功；

如果是研究2型糖尿病，那么在胰岛素抵抗的基础上，还要空腹血糖大于11.1mmol/L，或者随机血糖大于16.7%mmol/L作为糖尿病诊断的标准；这里除了高脂饮食，我们还需要注射STZ来诱导胰岛β细胞损伤，从而快速的达到高糖血症；

脂肪肝也可以使用DIO模型，判定标准就需要用肝功的指标，还有组织病理的评估。