质优价美，帕妥珠单抗引领中国 HER2 阳性早期乳腺癌患者走向「治愈」

目前我国乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤首位，20%～30% 的乳腺癌患者人表皮生长因子受体 2（HER2）呈现过表达，恶性程度相对较高，易转移，易复发，预后差，为国家、社会和患者家庭带来极重的经济负担^[1][2][3]。有效的抗 HER-2 靶向治疗是改善预后的重要手段^[2]，尽早采用有效干预可帮助早期患者争取最大化治愈的可能。

针对 HER-2 靶点研发的靶向药物已陆续应用于临床，曲妥珠单抗的出现使 HER2 阳性乳腺癌患者的预后显著改善，随后帕妥珠单抗研发上市，其与曲妥珠单抗的「妥妥」双靶治疗更是开启了 HER2 阳性早期乳腺癌患者的「治愈」之路，并引领更多患者走向「治愈」。

帕妥珠单抗为何能引领乳腺癌患者走向「治愈」之路？

• 双靶协同，缺一不可，从源头阻断 HER2 信号通路，强效杀伤肿瘤细胞

乳腺癌具有一定的异质性， HER-2 基因的大多数体细胞突变可激活和驱动肿瘤的发生发展^[4]。HER-2 至今仍未发现高亲和力配体，必须与家族其他成员组成同源或异源二聚体，调控肿瘤生长^[3]。

HER2 存在同源二聚体和异源二聚体两种激活（示意图）^[4]

作为第一代抗 HER-2 的单克隆抗体——曲妥珠单抗，主要抑制同源二聚体的形成及其下游信号的产生，但部分肿瘤细胞仍可通过异源二聚体的激活模式继续增殖，直至帕妥珠单抗的上市，填补了上述空白。「妥妥」双靶的强强联合，不仅全面阻断了 HER2 信号传导，还能够使抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应叠加，进而强效杀伤肿瘤细胞，给更多 HER2 阳性乳腺癌患者带来生存获益^[5][6]

• 坚实证据，「妥妥」双靶为亚洲患者带来从新辅助到辅助的长期获益

对于「妥妥」双靶方案从新辅助到辅助治疗的临床获益，既往并无具有充分说服力的循证医学证据。NeoSphere、TRYPHAENA 两项 II 期研究 [7][8] 已经初步证实，在新辅助治疗阶段使用「妥妥」双靶方案配合不同化疗方案，可进一步提病理学完全缓解（pCR）或主要病理学缓解（MPR）比例，带来无病生存期（DFS）、总生存期（OS）等长期疗效终点方面的获益。但上述研究中术后辅助治疗阶段仍采用传统的曲妥珠单抗单靶治疗联合化疗/放疗，仅证实在新辅助阶段的临床获益，此外，上述研究基本都针对欧美患者开展，研究结果是否适用于我国 HER2 阳性乳腺癌患者仍不明确，需要更大规模的 III 期 RCT 提供更高级别的循证医学证据。

基于上述背景，PEONY 研究^[9][10]应运而生，这是一项亚太多中心、双盲、随机对照 III 期临床试验，入组 329 例患者，研究群体以中国患者为主，评估在新辅助治疗和辅助治疗阶段，在曲妥珠单抗+多西他赛化疗的基础上加用帕妥珠单抗，治疗 HER2 阳性早期（T2-3，N0-1，M0）和局部晚期（T2-3，N2-3，M0；T4，any N，M0）乳腺癌患者的疗效和安全性。

PEONY 研究长期随访（3 年和 5 年）结果显示^[10]，患者从新辅助治疗中显著改善病理学完全缓解率（tpCR），后续辅助治疗获得长期生存。5 年无事件生存（EFS）率达 84.8%（HR = 0.53）（图 1），5 年无病生存 DFS 率达 86.0%（HR = 0.52）（图 2）， 3 年和 5 年 OS 率分别达 97% 和 93.9%（HR = 0.53）（图 3）；安全性数据结果与既往帕妥珠单抗研究数据一致，安全性良好。

图 1. 5 年 EFS 结果^[10]

图 2. 5 年 DFS 结果^[10]

图 3. 3 年和 5 年 OS 结果^[10]

PEONY 研究数据更新，补足了既往研究中缺失的「妥妥」双靶方案从新辅助到辅助治疗在亚洲人群中的获益，形成从新辅助到辅助治疗的完整证据链，为 HER2 阳性早期乳腺癌患者带来长期获益。

• 指南推荐，「妥妥」双靶为 HER2 阳性早期乳腺癌优选标准方案

随着「妥妥」双靶在 HER2 阳性乳腺癌新辅助和辅助治疗中长期数据成熟，进一步验证了「妥妥」双靶方案 PFS 及 OS 双重获益显著，获 NCCN（1 类）、CSCO（I 级）指南一致推荐为一 1 线标准方案^[11][12]。

帕妥珠单抗如何引领更多患者走向「治愈」之路？

• 用得起：自主降价进医保，成本效果优势显著

2019 年帕妥珠单抗通过医保谈判，降价 74% 纳入医保，医保患者还可参加医保报销。让「贵族药」有了「平民价」，为广大的 HER2 阳性乳腺癌患者来巨大的福音。全球最低价，已极具经济性。

药物经济学方面，中国本土药物经济学研究结果显示「妥妥」双靶方案用于新辅助和辅助治疗相较单靶方案分别可额外获得 0.54 和 1.02QALYs，具有成本效果优势^[13][14]。

• 报得了：医保支出稳定合理，辅助治疗无可替代药品，简易续约惠及更多患者

自 2019 年谈判进入医保以来，已惠及逾 17 万例患者，报销比例约 70%。

截至当前，协议期内基金实际支出未超过基金支出预算，2021 年未调整支付标准简单续约，且医保后在推荐国家/地区价格稳定，未来基金支出预算合理。早期辅助适应症短期内国内无同适应症药物获批，市场环境保持稳定。期待达成医保简易续约，让更多患者「用得起、报得了」，降低患者医疗负担，助力更多 HER2 阳性早期乳腺癌患者走向「治愈」。

为了更加规范地使用帕妥珠单抗，使之更好地发挥疗效，药师在进行处方审核和用药交代工作中，有哪些特别注意之处？以下是用药实操小课堂，速度学习收藏。

帕妥珠单抗用药实操小课堂

处方审核^[6][15]：

• 适用人群：接受本品治疗的患者必须通过 HER2 蛋白过表达或基因扩增评估确认 HER2 阳性肿瘤状态。

• 用法用量：帕妥珠单抗起始给药剂量 840 mg/次 ，静脉输注 60 分钟；维持剂量 420 mg/次，3 周/次，输注时间 30～60 分钟。

• 溶媒：0.9% 氯化钠注射液 250 ml，终浓度约 1.6～3.0 mg/mL。

• 预处理：该药物本身无需预处理，但需兼顾联合方案中化疗药物的预处理要求。

• 给药顺序：该药和曲妥珠单抗必须序贯给药，但先后顺序均可。对于接受紫杉类药物治疗的患者，帕妥珠单抗给药应先于紫杉类药物；对于接受蒽环类药物治疗的患者，帕妥珠单抗应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。

• 器官功能与实验室指标：启用前以及在治疗期间定期评估左心室射血分数（LVEF）。治疗期间出现左心室功能不全，按如下剂量进行减量或停药。

• 器官功能与实验室指标：启用前以及在治疗期间定期评估左心室射血分数（LVEF）。治疗期间出现左心室功能不全，按如下剂量进行减量或停药。

左心室功能不全时帕妥珠单抗剂量推荐表

*对于接受蒽环类药物化疗的患者，在完成蒽环类药物化疗之后和在首次帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗之前，LVEF 值需 ≥ 50%

• 停药后恢复给药的时机要求：如果已过去 <6 周，请尽快给予帕妥珠单抗 420 mg（维持剂量）；不要等到下一次计划的剂量。如果已过去 ≥ 6 周，则在 60 分钟内重新给予帕妥珠单抗 840 mg（负荷剂量），然后每 3 周给予维持剂量的帕妥珠单抗 420 mg（超过 30 至 60 分钟）。

用药交代^[6][15]：

• 配置注意：该药物易起泡，配置好后应轻轻倒置输液袋以混合溶液，以避免起泡。

• 特殊人群用药：注意告知患者该药物有生殖毒性，育龄女性（包括男性患者的伴侣）在帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗期间和末次给药后 7 个月内需采取有效的避孕措施。

• 心脏不良事件的管理：该药物可能会导致心力衰竭，指导患者进行自我监测，一旦治疗期间有心脏问题的迹象，例如咳嗽或新出现的或更严重的呼吸急促、脚踝或腿部肿胀、心跳感觉不正常、头晕或昏倒，请立即告知。

• 为保证治疗效果，需告知患者严格按既定治疗计划及时返院治疗。

参考文献：

[1] 郑荣寿 等. 2016 年中国恶性肿瘤流行情况分析.中华肿瘤杂志.2023;45(3):212-220.

[2]王碧芸，葛睿，江泽飞.乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J].中华肿瘤杂志. 2020;42(10):798-806.

[3] 赵玮，边莉，江泽飞.HER-2基因突变在乳腺癌中的研究现状[J].中华乳腺病杂志(电子版).2016;10(6):362-365.

[4]吕伟，张淑群 等.HER-2基因突变在恶性实体瘤中的临床研究进展[J].现代肿瘤医学.2021;29(23)：4238-4242.

[5] 曲妥珠单抗注射液说明书（2022年10月25日）.

[6] 帕妥珠单抗注射液说明书（2023年03月02日）.

[7] Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2012, 13(1): 25-32.

[8] Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Annals of Oncology, 2013, 24(9): 2278-2284.

[9] Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3):e193692.

[10] Zhi-Ming Shao, et al. Final analysis of the Phase III PEONY trial: long-term efficacy and safety of neoadjuvant–adjuvant pertuzumab or placebo, plus trastuzumab and docetaxel, in patients with HER2-positive early or locally advanced breast cancer. SABCS, 2022. PD18-03.

[11] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer. Version 2.2023.

[12] 中国临床肿瘤学会(CSCO). 乳腺癌诊疗指南. 2022.

[13] Li H,et al. Value in Health. November 2019(PCN230).

[14] Guan X,et al. Value in Health. November 2019(CC4).

[15] 杨珺,于波 等.抗肿瘤药物处方审核专家共识——乳腺癌[J].中国药学杂志,2020,55(11):961-967. 

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