肿瘤微环境对检查点阻断的治疗：从霍奇金淋巴瘤中吸取的经验教训

大家好，今天解读的是2023年3月10日，顶级期刊Blood在线发表了一项综述——Tumor microe nviron ment contr ibution to check point block ade therapy: lessons learned from Hodgkin lymph oma，该文重点探讨了cHL的TME特征及揭示哪些分子表达将会影响个体患者的治疗敏感性或耐药性[2]。具体内容一起和小编看看吧。

研究背景

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的特征是含有炎症/免疫细胞的肿瘤微环境（TME）。滤泡性淋巴瘤、纵隔灰区淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤可能显示含有炎症/免疫细胞的 TME，但 TME 差异很大。

在 B 细胞淋巴瘤和 cHL 中，程序性细胞死亡 1 （PD-1）–PD 配体 1 通路阻断药物在难治性/复发性疾病患者中的有效性不同。

进一步的研究应该探索创新的检测方法，以揭示哪些分子会影响个体患者的治疗敏感性或耐药性。

见图一

霍奇金淋巴瘤和其他B细胞淋巴瘤的肿瘤微环境。

图一

（A）未另行说明的cHL，MGZL，PMLBCL，DLBCL的TME的组织学和形态学特征和FL.组织学图像（第一行）显示了淋巴瘤的不同亚型，相应的附图（第二行）显示了其TME中的细胞类型。如附图所示，cHL中的TME显示出可变的细胞性，这在每个亚型中都是不同的。在混合细胞 cHL 中，TME 由 B 细胞和 T 细胞、中性粒细胞、组织细胞、浆细胞和肥大细胞的多形性反应性浸润组成。

在NScHL中，TME的特征是成纤维细胞样细胞和硬化症。在MGZL中，TME通常包括组织细胞，不规则硬化和坏死。在 PMLBCL 中，TME 是可变的，但通常由组织细胞、淋巴细胞和区室纤维化组成。

在未另行指定的DLBCL中（NOS），TME会减少，但变化很大;在FL中，TME与cHL部分相似，尽管在FL中，它富含滤泡树突状细胞。（第三行）附图中显示的单元格类型，以及（底行）单元格类型的键。

（B）复合图显示了20种特定DLBCL，PMLBCL和T细胞/富含组织细胞的B细胞淋巴瘤以及FL中的CD3和CD2免疫染色。在所有这些淋巴瘤中，肿瘤细胞对CD20进行免疫染色，而它们的TME含有富含CD3 + T细胞的反应性浸润。使用TME的无监督聚类分析对微环境细胞与肿瘤细胞相互作用进行拓扑和定量分析。

该分析表明，THRLBCL中的TME在PD-1/PD-L1表达和空间组织（空间免疫特征）方面与cHL和DLBCL NOS不同。24 在通常对抗PD-1治疗耐药的FL和DLBCL NOS中，未观察到PD-L25拷贝增益26，1。

27，28 据推测，与cHL相比，FL和DLBCL NOS中肿瘤细胞特异性PD-L1表达的发生率较低，可以通过更高密度的PD-L1 + TAMs来补偿，以确保PD-1充分参与免疫逃避。24 原始放大倍率×10（NScHL，FL），×20（PMLBCL，DLBCL NOS）和×40（MCcHL，GZL）（a）和×20（B）。

见图二

肿瘤细胞与其细胞微环境之间的串扰。

图二

根据从经典霍奇金淋巴瘤（cHL）中吸取的教训，PD-L1的表达可以在肿瘤B细胞中发现，PD-1的表达可以在具有炎症/免疫细胞丰富的微环境的淋巴瘤的微环境T细胞上发现。

PD-1作为免疫调节分子，是活化的T细胞，B细胞和骨髓细胞的负调节因子。PD-L1是PD-1的配体，在T细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞上表达。

（A）PD-L1与T细胞上的PD-1结合并调节其活性。PD-1与T细胞与PD-L1的结合以及2与HRS细胞43的结合使肿瘤特异性T细胞失活，作为HRS细胞和其他肿瘤B细胞用来逃避免疫监视和逃避免疫破坏的检查点。

（B）PD-L1上调的经典HL通过含有PD-L1位点的染色体区域的高度重复拷贝增益在HRS细胞中获得，对PD-1阻断治疗敏感。12，13，44-46 在cHL和其他具有炎症/免疫细胞丰富的微环境的淋巴瘤中，PD-L1可能由肿瘤细胞和TAM表达。PD-L1与CD1+和CD4+T细胞上的PD-8结合，减弱T细胞的功能，抑制细胞因子的释放，导致肿瘤细胞免疫逃逸。在抗淋巴瘤免疫应答之后，淋巴瘤细胞可能会募集大量 TAM，并获得影响抗原呈递给 T 细胞并上调 PD-L1/L2 表达的遗传改变。

（C）阻断PD-1和PD-L1可能是增强免疫细胞功能的治疗方法。淋巴瘤细胞也可能对阻断CD47 / SIRP（信号调节蛋白）α相互作用的抗体免疫治疗有反应。TME中的免疫和炎症细胞浸润产生与肿瘤细胞膜上表达的蛋白质结合的分子。

NF-κB、NOTCH1 和 JAK-STAT 通路通过膜结合信号激活。这些TME通路促进炎症免疫环境和对细胞凋亡的抵抗力。TAM、免疫抑制性骨髓细胞和调节性 T 细胞的肿瘤浸润可能与检查点阻断治疗 （CBT） 耐药有关。

对PD-1阻断的抵抗机制已经在实体瘤中部分确定，47，48，而在淋巴恶性肿瘤中它们仍然在很大程度上是未知的。在实体瘤中，免疫抑制性骨髓细胞的大量浸润可能与对检查点阻断的抵抗力相关。

49因此，特别关注炎症和免疫细胞的cHL微环境表征可能提供有关CBT反应机制的重要信息。11，23此外，通过对循环游离肿瘤DNA进行测序测量的突变分析和克隆进化可能有助于确定抗PD-1治疗耐药性/难治性的遗传决定因素。50-52 改编自Carbone和Gloghini。

研究结论

对于cHL，拓扑分析显示，TME中PD-L1的大部分由PD-L1+ TAMs表达，其与PD-L1 + HRS细胞在物理上共定位。

PD-L1+ TAM和PD-L1 + HRS细胞在与CD4 + T细胞接触时富集，CD1 + T细胞的一个子集是PD-4 +。这些数据定义了cHL的独特拓扑结构，其中CD1 + T细胞是PD-63阻断的靶标。

24 此外，根据最近的探索性研究，免疫调节细胞的定量和空间评估似乎是了解有利于治疗敏感性或耐药性的原因的重要工具。<> 这些数据虽然具有科学相关性，但并不支持利用微环境识别将从检查点抑制剂中受益的淋巴瘤的能力。

它们无法精确区分参与信号通路的分子是仅密切接触还是接触，并且不能揭示哪些细胞和蛋白质影响免疫治疗对个体淋巴瘤患者的疗效。进一步的研究应该探索创新的检测方法，以揭示哪些分子可以预测对治疗的敏感性或耐药性。

好了，今天的文献解读就到这儿来，我们下期再见！