病例HELLP综合征与TMA类疾病（TTP、HUS）的发病机制与诊疗

患者性别：女

患者年龄：36

主诉：停经34⁺周，血压增高4周，上腹疼痛1天，加重2小时。

简要病史：孕期未规律产检，孕30⁺周产检时测血压145/95mmHg，口服药物降压（具体不详），后自行测血压，最高160/90mmHg，未予诊治。1天前出现上腹部疼痛，进食后缓解，2小时前上腹部疼痛加重，伴乏力、嗜睡，无头痛、眼花、心慌等其他不适，测血压210/130mmHg，急诊入院就诊。

婚育史：32岁结婚（再婚），孕4产3，2018年9月因“胎死宫内”引产1次（当时测血压增高，具体不详，产后未监测血压）。

既往史及家族史：既往体健，父母健在，否认家族遗传病史及传染病史。

体格检查：身高158cm，体重75kg，BMI:30.0，HR：72bpm,Bp：212/129mmHg，神智清楚，皮肤黄染，心肺听诊（-），右上腹压痛（+），Murphy征（-），双肾区叩击痛（-），Cullen征（-）。专科检查：腹部彭隆，腹软，无压痛及反跳痛，未触及宫缩。

辅助检查：血常规：Hb 152g/L,HCT44.3%,PLT133×10⁹/L,WBC16.62×10⁹/L,血淀粉酶（-），血糖：4.81mmol/L,凝血功能（-），肝功：AST395U/L，ALT168U/L,胆红素32.2umol/L，非结合胆红素25.2umol/L。肾功能：尿酸595.4umol/L，肾小球滤过率99.77ml/min，乳酸脱氢酶1070U/L,尿素氮（-），肌酐（-）,尿蛋白：3+。心肌标志物：BNP(-),CK-MB(-),TNI(-)。心电图未见异常。床旁超声：心脏大致正常，心包、胸腹腔无积液，肝包膜下无血肿，肝质地不均，胆囊壁稍毛糙增厚，双肾无异常，脾脏及胰腺未见异常。产科B超：未提示胎盘低置及早剥，S/D比值5.0，头颅CT平扫未见异常。胎心监护：晚期减速。

1小时后复查

血常规：Hb160g/L，HCT46.8%，PLT110×10⁹/L,WBC18.12×10⁹/L,DIC全套：TT22.3s，FDP 7.8ug/ml，AT-III 66%，PT/APTT正常，D-二聚体 3.45，肝功能：AST411U/L，ALT203U/L,胆红素40.7umol/L,乳酸脱氢酶（LDH）1499U/L,肾功能：尿酸619.5umol/L,肾小球滤过率113.63ml/min,尿素氮（-），肌酐（-）。

初步诊断：1.腹痛待查：HELLP综合征？2.重度子痫前期 3.胎儿窘迫 4.孕₄产₃ 34⁺周妊娠头位待产 5.高龄孕妇 6.不良产史 7.肥胖症

治疗经过

1. 持续吸氧、心电监护、告病重，留置导尿（酱油色，100ml）;2.动态监测血常规、肝肾电解质、DIC全套等；3.硫酸镁解痉；4.静脉降压；5.术前准备，急诊剖宫产（术中血压波动范围：200-150/130-95mmHg）。

手术过程顺利，腹腔见100ml淡红色积液，术中出血200ml,尿酱油色，新生儿评7-8分，转新生儿科。术毕，入室，测血压160/95mmHg,P 79次/分，PO299%（2L/min氧气吸入），继续予以静脉降压、硫酸镁解痉、抗生素抗感染、抑酸治疗。术后40min,突发抽搐，全身强直，意识丧失，呼之不应，牙关紧闭，生命体征：Bp135/88mmHg,P88次/分，SPO2 98%，R20次/分，治疗措施：开放气道，上口咽通气管，吸氧，吸痰；硫酸镁解痉，地西泮注射液镇静，抽搐持续3min后缓解，意识不清，呼之不应，查体：瞳孔等大等圆，对光反射存在；告病危，转ICU，半小时后意识逐渐恢复，呼之可应，转ICU治疗，3天后转回产科。

产后诊断：1.产后子痫 2.产后HEELLP综合征 3.溶血性尿毒症性综合征（HUS）？4.TTP？5.重度子痫前期 6.急性肾损伤 7.肾功能不全 8.肝功能不全 9.代谢性酸中毒 10.早产 11.新生儿轻度窒息 12.高脂血症 13.低蛋白血症 14.高龄产妇 15.不良产史 16.肥胖症

实验室结果检查变化（见表1）：

病例特点：

1. 有前次子痫前期高危因素及子痫前期表现，没有及时预防及诊治；

2. 有典型的临床表现：上腹痛，黄疸，酱油尿，血压持续升高，控制不满意；

3. 各项实验室指标产后短时间内急剧恶化，趋势明显；

4. 微血管内溶血指标：酱油尿，LDH，Hb,胆红素等；

5. 产后血小板计数迅速降低，肝酶升高，ATIII降低，考虑爆发性HELLP综合征；

6. 产后明显肾功能障碍，肾小球滤过率降低，少尿，BNP、Cr增高快速上升；

7. HUS-TTP综合征（HELLP综合征与HUS-TTP均是妊娠的严重并发症，严重威胁母婴生命，两者临床表现均存在溶血、血小板减少、肾功能衰竭、抽搐，实验室检查也极为相似）；

8. 血浆置换为有效治疗手段；

9. 转归符合HELLP综合征特征。

鉴别诊断：

1. 血栓性微血管病（TMA）

   TMA是一组具有共同病理特征的急性临床综合征，妊娠与产后是不同形式的TMA；病理生理的微血管内皮细胞损伤主要表现为：内皮细胞肿胀脱落、内皮下纤维沉积、血管腔内血小板聚集形成微血栓致管腔内栓塞及红细胞破碎等微血管异常。

   临床主要表现为：血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累：中枢神经系统（意识障碍、抽搐发作等）、肾脏（急性肾损伤AKI）和心脏（血清肌钙蛋白水平升高，缺血、猝死）。

   溶血性尿毒症综合征（HUS）和血栓性血小板减少性紫癜（TTP）同属于TMA范畴，HUS主要累及肾脏；TTP主要累及血液和神经系统。

   诊断依据（1）微血管病性溶血性贫血（Hb<12g/dl）:血片中破碎细胞>2%,Coobs实验阴性，LDH升高；（2）血小板减少（计数<100×109/L）;(3)脏器障碍（累及肾脏及神经系统）；（4）无DIC征象。

2. 子痫前期的死亡三联征

（1）子痫前期伴严重表现；

（2）子痫；

（3）HELLP综合征（子痫前期肝功能损伤加重的表现），是一种妊娠期发生率低但危重的多系统疾病¹，约占产妇死亡的1%-24%，占围产期死亡的6.7%-70%¹⁹，MODS及DIC是HELLP综合征最主要的死亡原因。主要病理改变与子痫相似，表现为全身小动脉痉挛，内皮细胞受损，致使胶原组织暴露，凝血功能激活，血小板激活并聚集，形成微血管血栓，血管内溶血，导致肝脏等多脏器组织缺血受损。其发病机制中涉及多系统－多因素－多机制的相互作用（遗传、免疫调节异常、凝血系统紊乱、脂代谢异常等）。

HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的严重并发症，在重度子痫前期中的发病率为10-20%¹，但是HELLP综合征也可发生于无血压增高或血压升高不明显时、有无蛋白尿时、子痫前期临床症状出现之前、抗磷脂综合征的病例。HELLP综合征可能是不同病理或疾病状况的共同表现，需将其视为一种独立的异源性疾病。

3. 妊娠相关的HUS

   溶血性尿毒症综合征（HUS）是指临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、肾损伤的一组临床综合征（三联征的主要临床表现）。由产志贺毒素的大肠埃希菌所致者，称典型溶血性尿毒症综合征；其他病因所致者称非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。41-56%出现补体基因变异，属于补体介导性aHUS,41-71%的患者需要透析。妊娠相关的aHUS常以严重高血压、蛋白尿和AKI为首发症状。aHUS的诊断和治疗不需要补体检查结果。血清C3、C4、H因子、I因子和B因子水平的降低和/或可溶性C5b-9水平的升高并非意味着可诊断aHUS,补体激活在其他类型的妊娠TMA中可能是暂时和自限性的。建议在妊娠相关TMA治疗的初始阶段进行补体检查，排除其他TMA，补体监测异常有助于进一步明确诊断。

4. 妊娠相关的TTP

   通常由先天性或获得性血友病因子裂解酶ADAMTS13严重缺乏引起的，发生率1/17000-1/200000，为妊娠期罕见的并发症，大多数妊娠相关的遗传学TTP病例与ADAMTS13变异有关。

ADAMTS13是一种特异性金属蛋白酶，可裂解VWF的超大型多聚体。在正常妊娠中，由于VWF增加，ADAMTS13活性从妊娠中期到分娩期逐步降低至50%左右。在HELLP综合征或妊娠相关HUS也会出现ADAMTS13活性的降低（约20-40%），但通常仍能检测到。只有ADAMTS13活性严重不足时（<10%）,才能诊断妊娠相关的TTP。

临床表现为血栓性微血管病性溶血及血小板降低，常伴中枢神经系统症状，如癫痫、意识障碍、脑血管病等，肾脏受累相对轻，严重肾功能衰竭需要透析较少见。实验室检查提示ADAMTS13活性异常低下。

产后HELLP综合征的诊断

其临床表现缺乏特异性，确诊主要依靠实验室检查。溶血、肝酶升高、血小板减少是HELLP综合征的三大要素。疾病进展时，PLT可每天下降40%，AST超过2000U/L或LDH超过3000U/L提示死亡风险增加，密切监测患者生命体征、呼吸尿量等基本情况。

90%的HELLP综合征存在右上腹疼痛或不适，50%的患者出现头晕、呕吐症状，还有全身不适、体重骤减、脉压差增大等情况。患者在产后48小时出现恶心、呕吐、上腹部疼痛、粘膜出血及高血压，应警惕产后HELLP，快速完善辅助检查（肝酶、血常规、凝血功能检测等），进行评估以便及早诊断，快速治疗。

HELLP综合征的实验室检查与诊断标准

1. LDH水平升高是诊断HELLP综合征微血管内溶血的敏感指标；

2. 血清结合珠蛋白降低（250mmol/L）是诊断的敏感指标；

3. 细胞游离DNA（cfDNA）增加，与血小板计数呈负相关，与LDH、AST呈正相关，推测cfDNA可能作为诊断甚至预测HELLP综合征的指标；

4. 胎盘生长因子（PLGF）的减少早于上述临床指标异常的出现，且sFlt-1/PLGF比值可更早预测HELLP综合征的发生；

5. 胎盘蛋白-13（pp13)、ADAMTS13是近几年发现的HELLP综合征可能的新敏感指标^2，3。

6. 临产前低纤维蛋白原水平可能是HELLP综合征产妇不良临床结局的危险因素，取临界值3.04g/L,对HELLP综合征患者产后出血的阳性预测值为71.4%。

  HELLP综合征的鉴别诊断

  应注意与血小板减少性紫癜、妊娠期急性脂肪肝、溶血性尿毒症综合征、抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等鉴别，特别警惕合并抗磷脂综合征时，容易发展为灾难性抗磷脂综合征。当终止妊娠后和（或）针对HELLP综合征的处理仍无明显临床效果时，应当注意再次仔细排查上述可能情况。如果产后4天血小板计数继续下降，肝酶继续增高，则应重新评估HELLP综合征的初始诊断。

 产后HELLP综合征的治疗

   研究发现，产后应用大剂量糖皮质激素可加快患者血小板计数、AST、ALT、LDH水平和尿量的恢复。有些研究表明，地塞米松病不能改善母体实验室指标、母体并发症和住院时间。

   产后24-48小时内PLT降低，患有急性肾损伤、神经损伤或呼吸窘迫综合征的患者有进展为血栓性微血管病的风险，可在产后24-72小时内进行血浆置换，对于血小板<50×109/L的患者，产后24小时进行血浆置换能显著降低患者的病死率。血浆置换的停止时间以血小板计数为准，血小板开始上升并达到100×10⁹/L且病情稳定的患者可以停药。

产后HELLP综合征除了解痉、控制血压外，糖皮质激素的使用和血浆置换也可能是改善患者的临床症状，降低病死率，提高治愈率的有效手段。

HELLP综合征产后病程

实验室指标可能会在刚分娩后恶化，一项病例系列研究通过158例HELLP患者评估该病的恢复过程：分娩后血小板计数在产后24-48小时降至最低，而血清LDH浓度通常在产后24-48小时达到峰值。

在所有康复的患者中，血小板计数都在产后第6日前或在达到最低值的72小时内自行上升到大于100000/ul。如无并发症，则最晚应在产后第4日时可见血小板计数上升和LDH浓度降低的趋势。

病情特别严重的女性可能需要更长时间才能恢复，如发生DIC、血小板计数<20000/ul、肾功能障碍或者腹水的患者有发生肺水肿和肾衰竭的风险。

母体症状和体征在分娩后48小时内开始改善，但也可能迁延不愈。

血栓性微血管病（TMA）的治疗

（1）尽快分娩；（2）大多数有严重并发症的孕妇通过剖宫产分娩；（3）妊娠相关TMA的处理中，血液检测（特别是sFit-1/PIGF 和补体和ADAMTS-13检测）后，开始血浆置换：

1. 诊断TMA的患者如，急性TTP、不典型HELLP，以及危及生命的神经系统（抽搐发作、意识改变、昏迷）或心脏（系统筛查时肌钙蛋白水平升高，心电图异常，心脏功能改变）征象和潜在的严重血小板减少症（<30×10⁹/L）,应进行血浆置换，直到ADAMTS13实验结果可用为止。

2. 在诊断TTP后继续进行血浆置换，如果排除了其他诊断考虑为aHUS,则停止血浆置换，转为抗C5治疗。