颅底脑膜瘤多学科治疗进展

Advances in Multidisciplinary Management of Skull Base Meningiomas

简单总结

最常见的颅内肿瘤是脑膜瘤。其中约30%为颅底脑膜瘤(SBMs)。SBMs患者可采用基于手术治疗、内科治疗和放射治疗的多种方法进行治疗; 然而，大多数有症状的脑膜瘤的金标准治疗仍然是手术切除。手术干预的目的是最大限度地安全切除。然而，这带来了技术上的挑战，因为这些肿瘤具有深层关键的神经血管结构，肿瘤的质地和一致性。因此，结合立体定向放射外科和放射治疗的多模式治疗对于获得满意的功能结果和肿瘤控制至关重要。本综述的目的是基于对SBMs患者的最佳多学科管理的确定。调查包括相关的生物学和临床特征，新的治疗方法，强调了一个专业的多学科团队的重要性，这是SBM管理的必要条件。

摘要

颅底脑膜瘤(SBMs)的外科治疗在过去的二十年中发生了根本性变化。大范围手术是SBMs患者的主流治疗方法; 然而，由于狭窄的手术通道和靠近关键的神经血管结构，常具有挑战性。新的手术技术，包括术前三维成像、神经监测和手术器械，逐渐促进了SBMs的手术可切除性，降低了术后发病率。考虑到肿瘤位置的危险性以及对周围结构和脑实质的侵犯，完全切除并不总是可行。近年来，单纯性或辅助性立体定向放射手术(SRS)的使用逐渐增加，因为它在控制I级和II级脑膜瘤方面的安全性和有效性，特别是对于小到中等大小的病变。接受次全手术的世卫组织级SBMs患者可以通过监测影像进行长期监测。II级脑膜瘤的术后处理仍然存在很大争议，取决于是否存在残留病灶，在完全切除的情况下，可选择完全切除术前辅助放射治疗或密切监控。强烈建议对III级肿瘤患者进行辅助放疗。尽管目前可用的化疗或靶向治疗的疗效较低，但SBMs的分子谱显示，基因改变可能成为新型定制治疗的潜在靶点。这篇多学科综述提供了手术技术、术后管理和SBMs分子谱的最新进展。

放射治疗部分

分割治疗

术后放射治疗(RT)，剂量为50-55 Gy，分为30-33次，经常用于良性SBMs，无论是在不完全切除或肿瘤进展后。据报道，常规RT和3D适形RT术后10年的局部控制率为75% - 90%，与完全切除后观察到的结果相当，优于单纯次全切除。在接受术后放疗或肿瘤复发/再生时，也观察到类似的肿瘤控制率。

报道的治疗相关毒性相对较低，包括神经和内分泌不良事件。辐射诱发的视神经病变，表现为视力下降或视野缺损，发生在不到5%的SBM患者中。经海绵窦的颅神经损伤包括动眼神经、滑动神经、展神经和三叉神经V1至V2分支。据报道，在每日1.8-2.0 Gy的常规放射剂量不超过54 Gy的患者中，有1-4%的患者存在颅神经损伤。同样，剂量低于60Gy时，放射性坏死的危险仍然异常。据报道，高达20%的患者出现垂体功能减退，较大的SBMs侵入垂体鞍的风险更高。神经认知功能障碍在大脑膜瘤放疗患者中偶有报道，尤其是短期记忆损伤。

在II级和III级脑膜瘤手术切除后，通常推荐使用59.4 Gy的剂量，分为13次，每个部分1.8 Gy的术后分级放疗[89,90]。合作组研究RTOG 0539和EORTC 22042支持WHO II级脑膜瘤次全切除和III级脑膜瘤任何切除程度患者术后早期RT的作用。然而，放疗在完全手术切除后的生存和局部肿瘤控制方面的益处仍然是一个有争议的问题。最近结束的ROAM/EORTC随机试验将阐明辅助放疗在降低非典型脑膜瘤完全手术切除后肿瘤复发风险中的作用。

在过去的几十年里，放射治疗的所有步骤都取得了技术进步，靶区描绘、治疗计划过程和递送的准确性都得到了提高。现代放射技术，包括分割立体定向放射治疗(fSRT)、调强放射治疗(IMRT)和体积调制弧线治疗(VMAT)，与适形放射治疗相比，可以实现更精确的治疗，同时减少对周围敏感脑结构的辐射暴露。在42-107个月的中位随访中，报告的精算中位局部控制率，5年为93% - 100%，10年为91.5% - 100%。

据报道，14-44%的患者在fSRT后临床神经系统改善，具有可接受的晚期显著毒性。当剂量为50-55 Gy / 1.8-2.0 Gy时，不到15%的患者出现垂体激素缺陷。据报道，少于3-4%的患者发展为视神经病变或其他颅功能缺损。对于接受常规分级放疗的患者，预后因素分析显示，肿瘤大小是肿瘤控制的预测因子。Connell等在54例接受常规RT治疗的sbm患者中观察到，病变大于5cm的5年肿瘤控制率为93%，小于5cm的5年肿瘤控制率为40%;其他人也报道了类似的结果。在一些(但不是全部)研究中，术后早期或肿瘤进展时接受RT治疗的患者的临床结果相似。关于辐射剂量，在50-54 Gy或 >54 Gy的剂量下，没有结果差异的报道。

此外，很少有研究比较SRS和fSRT治疗SBMs的结果。Combs等人在一项大型回顾性研究中，对来自德国三个中心的927例脑膜瘤患者进行了SRS(中位剂量，13 Gy)或fSRT(中位剂量，54 Gy/30次)治疗，报告了5年的局部控制率为92%，10年的局部控制率为86%，两种技术之间没有差异。在接受fSRT治疗的患者中，54 Gy和57.6 Gy之间没有差异。SRS或fSRT后的副作用均低于5%，无任何严重的治疗相关并发症。在另一组51例接受fSRT治疗的患者和77例接受SRS治疗的SBMs患者中，Torres等发现中位随访24个月的患者肿瘤控制率为97%，中位随访40个月的患者肿瘤控制率为90%。在5%接受SRS治疗的患者和5.2%接受fSRT治疗的患者中观察到迟发型毒性。

一些回顾性研究报道了使用分割SRT治疗SBMs。使用3-5次剂量21-25 Gy，在6项研究中，包括337名患者的5年局部控制率为93-95%，据报道脑神经毒性小于5%。Marchetti等人对168名接受射波刀减分割SRT治疗SBMs的患者进行了大型回顾性研究，结果显示5年的局部控制率为95%，毒性率为3.7%，在其他一些使用射波刀或LINAC技术的研究中也观察到类似的结果。Nguyen等人对2004年至2016年间发表的14项研究报告的630例颅内脑膜瘤的低分割SRT临床结果进行了系统回顾，报告粗算控制率为90-100%，中位迟发毒性率约为10%。

根据几项回顾性研究，低分割SRT可能是治疗SBMs的一种替代方案，特别是对于那些靠近视觉器官的SBMs。关于辐射诱发的视神经病变的发展，观察到视神经器官的最大点剂量为1次12 Gy, 3次20 Gy, 5次25 Gy，相似风险<1%。

在过去的几十年里，质子束放射治疗被广泛应用于颅底肿瘤患者，与3d适形放射治疗和IMRT相比，质子束放射治疗可以更好地覆盖靶标，同时保留周围的关键结构，特别是在大且形状不规则的病变中。几项质子束治疗SBMs的研究表明，在常规分割和低分割方案下，5年局部肿瘤控制率为85-100%，与光子照射后观察到的结果一致。在包括136例患者的3项研究中，使用56 Gy的剂量，长期副作用的可变发生率为9%至59%。在一项小型前瞻性研究中，44名患者随机接受55.8 Gy和63.0 Gy(相对生物有效性，RBE)，以分离的质子-光子联合放射治疗，Sanford等显示10年和15年的局部控制率分别为98%和90%。中位随访17年，26例患者(59%)出现2级或更高级别的迟发毒性，其中9例患者(20%)发生脑血管意外。目前，质子束治疗在疗效和毒性方面优于先进的光子技术仍有待证实。

综上所述，分割放疗是一种安全有效的治疗良性sbm患者的技术，其长期局部控制与SRS获得的结果一致。选择合适的技术应根据肿瘤的大小和部位。在临床实践中，应避免单次剂量8-10 Gy的视神经剂量，以限制辐射引起的视神经病变的风险。这意味着SRS通常适用于相对较小的sbm不靠近光学装置(小于2毫米)的患者，而使用光子或质子的分割时间表将优先用于靠近视交叉的肿瘤。对于广泛累及视器官的较大肿瘤，传统分位RT优于低分位RT。

放射外科（SRS）

目前，SRS作为一种可靠的替代显微手术的方法在特定的病例中被广泛接受，特别是在老年人和关键部位的肿瘤中，降低了术后死亡率、发病率和复发率。次全切除联合SRS术后治疗的应用越来越多。脑神经的保存是至关重要的，在这个临床环境中，脑脊髓瘤代表了这一现象的里程碑。在过去十年中，越来越多靠近关键脑结构的sbm，如前视神经通路、脑干等，由于引入了创新的“体积分割”和“大分割”照射技术和模式，越来越多地进行SRS手术。因此，SRS的5年精算无进展生存率(PFS)和局部肿瘤控制率(LTR)为86.2-97.9%，如果有适当的适应症，特别是关于肿瘤体积和细胞分级，后遗症非常低，卓越有效性和安全性被报道。

众所周知，后窝具有一些独特的解剖特征，导致其具有很小的空间以发挥质量效应。因此，对外科和放射外科特征的态度是特殊的。在文献中，尽管发展迅速，但手术导致死亡率和并发症率(在各种研究中从40%到96%不等)，并可能导致次全切除后复发。即使在有明显肿块效应的病例中，切除仍然是一级选择，但强烈建议采用多模式的术后方法。最近的论文甚至提出保守性次全切除术，可缓解肿瘤占位效应，避免神经损伤，残余部分采用SRS。此外，由于MRI的可用性和普遍性，后窝脑膜瘤在早期生长阶段被发现。患者通常无症状或伴有轻微症状。SRS后报告的控制率已被证明保证了术后复发和新诊断的小型无症状脑膜瘤的高控制率，无进展生存率大于90%。文献中描述的失败的预后因素包括年龄大于65岁、既往放疗史和肿瘤体积增大。

此外，放疗后神经功能恶化的预测因素可能包括肿瘤体积大、斜坡位置或桥小脑角(与幕或枕骨大孔相反)，但这些因素的统计学相关性较低。相反，放射外科治疗3年后肿瘤缩小和剂量 16 Gy已被证明是积极的预后因素。

WHOII级和III级脑膜瘤对SRS的疗效要低得多。报道的5年和10年局部控制率（LTC）率要低得多(分别为49-77%和0-24%)。在过去的几年中，这些结果导致分割RT被提倡作为这些肿瘤的辅助或挽救治疗。

然而，如果我们考虑到最近的文献，SRS被证明对活检证实的WHO II级脑膜瘤是安全有效的。小的残留或小手术床STR后的辅助SRS与辅助RT的长期LTC率相当。

最后，在可能的情况下，对于非典型MNs的SRS治疗，应建议采用类似于恶性肿瘤的较高辐射剂量。

显微外科和SRS联合

“显微外科-SRS联合法”包括有意进行次全手术切除，在关键结构附近留下残余，然后进行SRS。由于其位置与神经血管结构紧密贴合，部分切除导致肿瘤复发率增加。因此，对于非典型脑膜瘤或间变性脑膜瘤，在手术切除后，放疗总是被考虑作为一种选择。在颅底有海绵窦或/和Meckel 's cave累及的情况下，完全手术切除不可能，甚至非常危险。常见的手术策略包括切除肿瘤的最大部分，然后对残余部分进行SRS，特别是位置关键时。目前，对于不完全切除的1级MN患者，术后早期常规进行放射治疗。MS-SRS联合策略已被证明在SBMs病例中特别有价值，在一些中心，该策略在手术前与患者一起决定。另一方面，一些研究报道了未经治疗的残余的进展，采用了“等待和扫描”策略。

因此，对于手术残留的病例，可以在1 - 2级MNs中计划早期SRS，以避免复发。

长期随访

事实上，许多研究描述了出色的短期至中期结果，5年和10年LTR率分别为86%至100%和69%至97%。Kondziolka等发表了一项针对GK (gamma-Kinife) SRS治疗脑膜瘤患者的回顾性研究(其中70%位于颅底，97% WHO分级为I级或具有典型良性MN的影像学特征)。总体LTC率为91%。在两个时间点，SRS后10年和20年目标肿瘤无进展的精算率为85.3%±2.9%。对SKMs进行SRS后的长期严重副作用风险是另一个有争议的问题。最近，McClelland等人提出了SRS后卒中风险的广泛分析结果。在总共1431例患者的中位/平均随访时间为75至144个月，其中24例患者在SRS后发生卒中，卒中率为1.7%。这种风险被证明比分步质子-光子RT后发生的风险低12倍，和一般人群的预期相当。因此，SRS似乎与观察结果具有相同的卒中风险概况。最近，Talacchi等人发表了一项强有力的回顾性分析，对170例使用GK SRS治疗的海绵窦脑膜瘤进行了至少10年的随访。SRS后15年的LTC率为89%。147例(86.5%)患者的神经系统状态稳定或改善，与肿瘤缩小无关。WHO I级与II级组织学(p = 0.019)被证明是LTR的唯一自变量。总的来说，这些对SRS治疗的sbm进行长期观察的研究得出的结论是，SRS治疗后的长期LTC率也维持在10年以上的时间间隔内[143]。