蛋白质组学专题 | 多篇高分文章带你探索新思路，玩出新花样

发布于 2023-07-17 · 浏览 876 · 来自 iOS · IP 广东广东

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作为直接的发挥生物学功能的分子，蛋白质在生命科学种的作用非常重要，在后基因组时代，蛋白质组学的探索就具有显著意义。蛋白质组学——proteomics其实是protein和genomics合并而成的单词。对于蛋白质组学分析内容包括了是所有蛋白的表达水平定量、细胞内定位、蛋白间交互作用、翻译后修饰以及在不同细胞时间上功能表达的异质性。

我们知道基因的转录和蛋白的表达水平并不具有线性关系，大约有10万多种蛋白是有2万多个基因编码而成的，蛋白在转录翻译之后还经过不同的修饰、组装等过程，因此目前对蛋白质组学的分析面临的复杂性远大于转录组学和基因组学。

➤蛋白质组学技术为高通量、无偏的蛋白组分析提供了可能，那么，蛋白质组学有哪些值得一读的高分文献？

01邻近标记蛋白质组学鉴定血管性血友病因子排出的决定性调节因子(Proximity proteomics identifies septins and PAK2 as decisive regulators of actomyosin-mediated expulsion of von Willebrand factor)

期刊：Immunity IF=43.474

疾病：组织损伤、血栓

样本：HUVECs细胞

组学技术：邻近标记蛋白质组学

组织损伤后，血管性血友病因子(VWF)从W-P小体(WPB,内皮细胞特有细胞器)中快速释放到血管腔内，募集血小板。VWF多聚体的大小对内皮细胞的分泌机制造成了巨大负荷，而内皮细胞利用肌球蛋白环克服这一问题。肌球蛋白环的形成或功能是血栓形成的一个新的治疗靶点，因此需确定与这一动态过程相关的蛋白质。本研究将APEX2邻近标记与蛋白组学筛选相结合，以识别与肌球蛋白环功能相关的蛋白质。具体设计包括：(1)将APEX2与Rab27a(选择性地靶向WPBs)融合，生物素化标记邻近蛋白;(2)为监测HUVECs与质膜融合过程中邻近蛋白的变化，设计未刺激的HUVECs、不同促分泌刺激(PMA、HAI)的HUVECs。

研究表明，两种刺激中共有的44个蛋白质可能是分泌机制的核心蛋白。其中，p21活化激酶2 (PAK2)招募septin异源寡聚体，控制肌球蛋白环的功能，有助于胞外释放。抑制PAK2或septin降低VWF释放效率，导致无法形成血小板捕获链。这一新的分子机制为控制血栓性疾病提供了新的治疗靶点，对于理解内皮细胞如何控制止血，以及更普遍地理解肌球蛋白如何控制调节分泌具有基础和临床意义。

02非侵入式蛋白质组生物标志物用于酒精性相关肝病的的诊断 (Noninvasive proteomic biomarkers for alcohol-related liver disease.)

期刊：Nature medicine IF=87.241

疾病：酒精相关肝病

样本：血液样本

组学技术：蛋白质组学

酒精性肝病 (ALD) 是一种常见的慢性肝病，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。该过程由于进展缓慢且无明显症状，现有诊断法如侵入性的穿刺活检具有导致并发症的风险，而非侵入性生物标志物在疾病早期诊断的准确性有限，因而严重阻碍了及时发现和干预该疾病的机会。

本研究整合了临床大队列肝脏样本和血浆样本配对的基于FAIMS-DIA技术的蛋白质组学分析，并通过机器学习建立预测模型来识别肝纤维化、炎症和脂肪变性的早期阶段。通过模型验证表明，基于生物标记物群组的机器学习模型优于现有的测试方法，为蛋白质组学肝脏健康评估奠定了基础。

03组织病理学和蛋白质组学异质性揭示肾透明细胞癌侵袭性的特征(Histopathologic and proteogenomic heterogeneity reveals features of clear cell renal cell carcinoma aggressiveness.)

期刊：Cancer Cell IF=38.585

疾病：肾透明细胞癌

样本：肿瘤组织

组学技术：全外显子测序，转录组学，蛋白质组学，磷酸化修饰组学，代谢组学

肾透明细胞癌 (ccRCC) 占RCC病例的75%，并且是大多数RCC相关死亡的原因。瘤间和瘤内异质性 (ITH) 导致了不同的预后和治疗结局。

为了获得最全面的ccRCC概况，研究对213个病例的305个ccRCC肿瘤组织和166个配对的相邻正常组织进行了综合性的分析。结合组织学和分子谱分析，结果显示90%的ccRCC存在ITH，其中50%表现出免疫特征异质性。这项研究在分子上对侵袭性组织病理学亚型进行了分层，这可能会为更有效的治疗策略提供有价值的信息。

04蛋白基因组学鉴定肝内胆管癌的临床相关亚型 (Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma.)

期刊：Cancer Cell IF=38.585

疾病：肝内胆管癌

样本：肿瘤组织

组学技术：基因组学，转录组学，蛋白质组学，磷酸化修饰组学

肝内胆管癌 (iCCA) 是第二高发的原发性肝脏恶性肿瘤。本研究对来自262名iCCA患者的配对肿瘤和邻近肝组织进行了蛋白质组学特征分析。

综合蛋白质组学分析优先考虑遗传畸变并揭示iCCA发病机制的特征。在中国人群肝内胆管癌样本中存在大量黄曲霉素突变特征，且这些致癌物特征与更高的肿瘤突变负荷、NK细胞高浸润等显著相关。突变相关信号谱显示TP53和KRAS共突变可能通过integrin-FAK-SRC途径促成 iCCA 转移。该研究为研究人员和临床医生进一步确定 iCCA 的分子发病机制和治疗机会提供了宝贵的资源。

05三阴性乳腺癌化疗耐药和反应的蛋白质组学标志物 (Proteogenomic Markers of Chemotherapy Resistance and Response in Triple-Negative Breast Cancer.)

期刊：Cancer Discovery IF=38.272

疾病：三阴性乳腺癌

样本：肿瘤组织

组学技术：全外显子测序，转录组学，蛋白质组学，磷酸化修饰组学

06甲状腺髓样癌的蛋白基因组学分析 (Integrated proteogenomic characterization of medullary thyroid carcinoma.)

期刊：Cell Discovery IF=38.079

疾病：甲状腺髓样癌

样本：肿瘤组织

组学技术：全外显子测序、转录组学、DNA甲基化组学、蛋白质组学和磷酸化修饰组学

甲状腺髓样癌 (MTC) 是一种罕见的神经内分泌恶性肿瘤。该研究作为罕见肿瘤甲状腺髓样癌的首个真正意义上的大体量多组学研究，对甲状腺髓样癌蛋白基因组学全景图谱展开了详细描绘，发现该肿瘤新的驱动基因，提出了崭新的MTC分子分型，并且阐释了分子分型基础上的精准治疗策略，为后续机制挖掘、临床转化打下深厚基石，并提供了丰富的研究资源。

07垂体神经内分泌肿瘤的综合蛋白基因组学分析 (Integrated proteogenomic characterization across major histological types of pituitary neuroendocrine tumor.)

期刊：Cell Research IF=46.297

疾病：垂体神经内分泌瘤

样本：肿瘤组织

组学技术：转录组学，蛋白质组学，磷酸化修饰组学

垂体神经内分泌肿瘤 (PitNET) 是最常见的颅内肿瘤之一。由于其广泛的肿瘤异质性和缺乏用于发现生物标志物的高质量组织，致病分子机制远未完全确定。本研究对200名PitNET患者的队列进行了迄今为止报告最大的多组学分析。

研究获得了大量宝贵的信息，如基于蛋白质组学的PitNET分类确定了7个簇，其中过度表达上皮-间质转化(EMT) 标记的肿瘤聚集到更具侵袭性的亚组中。这种跨越传统组织学边界的蛋白质因组分析提高了我们目前对PitNET病理生理学的理解，并提出了新的治疗靶点和策略。

蛋白质组学的应用场景

随着蛋白质组学的不断发展，其应用场景越来越广泛，在寻找疾病的诊断标志，筛选药物靶点，机理研究等方面有重要意义，主要表现在以下几个方面：

➮诊断方面：通过高通量的方式筛选和鉴定出疾病特异的生物标记分子，可为疾病的诊断，特别是早期诊断提供重要依据；

➮治疗方面：利用蛋白质组学方法研究健康或疾病生物体蛋白间的相互关系、疾病病理基础，识别潜在药物靶点，检查选定的蛋白质靶点的可药性，设计和开发针对候选治疗性蛋白质靶点的新药物，或鉴定药物成分、毒性和作用机理，从而改进药效和药物安全性；

➮预防方面：鉴定出肿瘤具有特异高免疫学活性的新蛋白质，有助于抗肿瘤疫苗的研究和开发；