血清尿酸纵向轨迹对新发高三酰甘油血症的影响：前瞻性队列研究

高三酰甘油血症是一种极为常见的血脂异常分型，主要表现为血清三酰甘油水平升高。高三酰甘油血症是高血压、冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病等代谢综合征及急性胰腺炎的重要危险因素，但其无明显症状，常被人忽视，因而开展高三酰甘油血症预测因素研究具有重要意义。尿酸是嘌呤分解代谢的终产物，血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平升高是否促进高三酰甘油血症的发生尚无定论。早期的一项横断面研究发现SUA与高三酰甘油血症相关，但没有证明两者之间是否存在因果关系［1］。近期两项队列研究以单一时点测量的基线尿酸水平四分位数为分组依据，探讨了SUA对新发高三酰甘油血症的影响，发现SUA水平升高可能会增加患高三酰甘油血症的风险［2-3］。然而，单一时点的测量值忽视了SUA随时间的波动变化对实验结果准确度的影响。

群组轨迹模型（group-based trajectory model，GBTM）是一项基于纵向队列数据的分析技术，该技术通过监测某一观察指标随时间动态变化的趋势，识别出重复测量数据中遵循同质变化的个体并进行分组。GBTM克服了单次测量的局限性，其科学性与可行性已被其他医学队列研究所证实［4-6］，但至今尚未用于SUA与高三酰甘油血症相关性研究。本研究利用十堰市铁建医院建筑职工6年体检数据构建前瞻性队列，探讨SUA动态变化对高三酰甘油血症的影响。

1　对象与方法

1.1　研究对象　纳入2015—2020年在十堰市铁建医院进行健康体检的建筑职工为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）2015—2020年至少参加3次体检，且主要研究变量的体检数据无缺失；（3）首次体检未检出高三酰甘油血症。排除标准：（1）首次体检检出高三酰甘油血症或患有心脑血管疾病、严重肝肾疾病、恶性肿瘤等疾病；（2）研究期间服用降血脂药物或调节SUA水平的药物。经纳入、排除标准筛选后，共有3 871人进入研究队列。本研究通过了湖北医药学院伦理委员会审批（批准号：2019-TH-101）。

1.2　研究方法

1.2.1　一般资料收集　由医务人员将体检者身份信息录入系统，登记年龄和性别，并询问其近1个月用药情况与既往病史。受访者均签订知情同意书。

1.2.2　体格检查及采血　受访者身着轻便衣物，脱去鞋帽后测量身高和体质量（身高精确到0.1 cm，体质量精确到0.1 kg），计算BMI。受试者静坐5 min后采用欧姆龙电子血压计测量左上臂收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP），取3次读数的平均值。体检者空腹8 h以上后于次日6：00~9：00采集静脉血用于实验室检测。

1.2.3　实验室检测　采用迈瑞BS-2000M全自动分析仪检测受试者血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、SUA与血肌酐（creatinine，Cr）。

1.3　诊断标准　（1）TG≥2.3 mmol/L诊断为高三酰甘油血症［7］。（2）非同日2次测定SUA≥420 μmol/L诊断为高尿酸血症［8］。

1.4　统计学方法　使用Stata 17软件构建GBTM，将Traj程序安装进Stata 17软件，使用GBTM命令探索轨迹分组，依据拟合指标贝叶斯信息标准（Bayesian information criteria，BIC）和轨迹中个体后验概率均值（average posterior probability，AvePP）选择合适的分组结果。经多次分组拟合，选择BIC绝对值最小且每组AvePP>0.7作为可接受标准［9］。采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（x-±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析。不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验。计数资料采用相对数表示，采用线性趋势χ2检验检测高三酰甘油血症发病密度随SUA分层的线性趋势。采用广义估计方程模型（generalized estimation equation，GEE）分析各指标与高三酰甘油血症的关系，工作相关矩阵选择等相关，联接函数为二分类Logistic函数。以α=0.05为标准，P<0.05定义为具有统计学意义或允许进入模型。

2　结果

2.1　高三酰甘油血症GBTM选择　建立GBTM进行模型拟合，分3组的模型BIC值为-80 745.82，3组AvePP值分别为0.926 40、0.918 07、0.920 69，均>0.7，说明GBTM分组合理。第1组轨迹呈现低位SUA波动水平（250~350 μmol/L），第2组轨迹呈现中位SUA波动水平（>350~450 μmol/L），第3组轨迹呈现高位SUA波动水平（>450 μmol/L）。根据轨迹特征将3组依次命名为低位波动组（n=1 103）、中位波动组（n=2 141）、高位波动组（n=627）。

2.2　受试者一般情况　共纳入受试者3 871人，年龄18~69岁，中位年龄28（24，40）岁，其中男3 416人，女455人。本研究于2015—2018年分别纳入1 704、930、762、475人。以首次体检数据作为基线，对人群进行2~5次随访，随访结局事件为发生高三酰甘油血症，中位随访年限为4.39年，共随访14 487人年。2016—2020年有913例新发高三酰甘油血症患者，发病密度为62.88/1 000人年。低位波动组、中位波动组、高位波动组分别随访4 130、8 039、2 318人年，发病人数为137、541、235例，发病密度分别为33.17‰、67.30‰、101.38‰，线性趋势χ2检验结果发现，高三酰甘油血症发病密度随SUA波动水平的上升而升高（χ2趋势=146.728，P<0.001）。

2.3　三组受试者基线数据比较　三组受试者年龄、TC、TG、SUA、Cr、SBP、DBP、BMI比较，差异有统计学意义（P<0.05），三组BUN、FPG比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.4　高三酰甘油血症影响因素的GEE分析结果　以是否发生高三酰甘油血症（赋值：否=0，是=1）为因变量，以SUA波动水平为自变量，年龄、TC、BUN、Cr、SBP、DBP、FPG、BMI为控制变量进行GEE分析，结果显示，TC、Cr、SBP、DBP、FPG、BMI为高三酰甘油血症发生的影响因素（P<0.05），以低位波动组为参照，中位波动组〔RR=2.294，95%CI（1.834，2.868）〕、高位波动组〔RR=3.012，95%CI（2.295，3.953）〕高三酰甘油血症的发生风险升高（P<0.05），见表2。

3　讨论

既往研究表明，TC、BMI、FPG、Cr等是高三酰甘油血症的危险因素，本研究结果与之一致［3，10-11］，但由于纳入对象年龄的第3四分位数<40岁，整体较年轻，本研究未发现年龄与高三酰甘油血症的相关性。值得注意的是，高三酰甘油血症所致的急性胰腺炎已有年轻化趋势［12-13］，这可能提示了高三酰甘油血症在中青年中的患病率较高，本研究结果也同样支持该结论。

利用群组轨迹模型，本研究将研究人群分为低位波动组、中位波动组和高位波动组，三组尿酸波动区间分别为250~350 μmol/L、>350~450 μmol/L与>450 μmol/L，其中中位波动组尿酸水平由正常发展为高尿酸血症（在>350~450 μmol/L波动），而高位波动组在随访期间一直为高尿酸血症（波动区间>450 μmol/L）。随访发现，高三酰甘油血症发病密度在低位波动组、中位波动组与高位波动组中分别为33.17‰、67.30‰与101.38‰，差异有统计学意义（P<0.001），虽然三组均有高三酰甘油血症发生，但中位波动组和高位波动组发病密度分别是低位波动组的2.03倍和3.06倍，表明高三酰甘油血症发病密度随着SUA轨迹的升高而增加。

一项纳入36 663名体检对象的横断面研究表明，较高的SUA与高三酰甘油血症的发生风险有关［14］。基于日本人群的5年队列研究表明，5年内更高基线水平的SUA以及尿酸持续升高均会导致高三酰甘油血症概率增加［15］；而另一项以中国中老年人群为对象的队列研究则表明，SUA每升高100 μmol/L，高三酰甘油血症患病风险升高13%［2］。本研究则以尿酸波动轨迹分组为依据证明：与低位波动组人群相比，中位波动组〔RR=2.294，95%CI（1.834，2.868）〕、高位波动组〔RR=3.012，95%CI（2.295，3.953）〕高三酰甘油血症的发生风险升高（P<0.05）。高SUA可能是一种重要的高三酰甘油血症的预测因素，而控制SUA在正常范围波动将可能有助于降低高三酰甘油血症的患病风险。

目前，SUA影响TG水平的机制尚不明确。一种观点认为高尿酸可诱导NADPH氧化酶4的易位，引起线粒体氧化应激增加，导致柠檬酸释放到胞质中促进TG合成［16］。另一种观点认为，SUA诱导一系列脂代谢相关酶的过表达来促进肝脏脂肪的生成［17］。本研究从流行病学角度进一步揭示了SUA与高三酰甘油血症的相关性，而针对高SUA影响高三酰甘油血症分子机制的研究将有助于相关疾病的诊断、治疗和药物研发。

本研究尚存在一些不足之处：首先，本研究纳入的对象以青年群体为主，男性居多，人群代表性不足，研究结果可能存在一定偏倚。其次，吸烟、饮酒、饮食习惯等均对高三酰甘油血症产生影响，本研究未将这些因素纳入控制变量，也可能对研究结果产生一定影响。

综上所述，本研究基于尿酸动态变化轨迹，构建GBTM，比较了不同SUA波动水平人群发生高三酰甘油血症的差异，进一步证明控制SUA的重要性，对高三酰甘油血症的控制具有重要意义。

本文无利益冲突。

参考文献略

本文来源：何应梅，贾雪，朱国军，等. 血清尿酸纵向轨迹对新发高三酰甘油血症的影响：前瞻性队列研究［J］. 中国全科医学，2023，26（29）：3636-3639. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0253.（点击文题查看原文）