经鼻给药凝胶剂：让抑郁症患者重见光明的神奇材料

抑郁症是常见的精神疾病，临床特征表现为情绪低落、悲观厌世，重度抑郁症患者甚至有自杀倾向。近年来抑郁症的发病率逐渐上升，目前全球约有3.5亿人受抑郁症的困扰，我国抑郁症的终生患病率约为4.7%。对于重度抑郁症的治疗，目前临床上主要采用口服药物疗法。但主流抗抑郁药物有效率低、副作用高；从患者开始服药到显效，平均需要3-4周的时间。2019年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了强生公司旗下杨森制药开发的Spravato (esketamine) CIII鼻腔喷雾剂，联合口服抗抑郁药，用于难治性抑郁症的快速起效治疗。这是近30年来获批的首个新机制的抗抑郁药物，提示我们，快速起效的抗抑郁药物和鼻腔给药剂型，是抗抑郁药物及制剂研发的未来之路。由于esketamine的副作用和成瘾性，其鼻腔喷雾剂的临床应用范围仍受到严格限制，这就需要药学工作者继续开发副作用更小，剂型更优的经鼻给药抗抑郁制剂。

近年来，水凝胶作为一种新型的生物材料，引起了广泛的关注和研究。水凝胶是由水溶胀的三维网络组成的凝胶状物质，具有高水含量、类似细胞外基质的特性、生物可降解性、理化性质可调性、可注射性等优点，使其在组织工程、药物输送、细胞形态发生等领域有着广泛的应用。那么，水凝胶能否在抑郁症领域发挥作用呢？

答案是肯定的。最近，有一些研究探索了水凝胶在抑郁症治疗中的潜力和机制，取得了一些令人鼓舞的进展。下面，我们就来简单介绍一下研究。

本文基于天然高分子辅料的纳米药物研发，选取具有抗抑郁活性的中药有效成分淫羊藿苷(icariin)和小檗碱(berberine)，根据其化学性质设计了不同的天然高分子纳米药物载体作为药物储库。将药物储库与泊洛沙姆(Poloxamer)构建成温敏自组装水凝胶释药系统，经鼻给药，用于抑郁症的治疗。

1. 通过纳米凝胶-热响应水凝胶复合系统鼻内递送icariin以提高其抗抑郁活性

对于黄酮类化合物icariin，设计了海藻酸钙纳米凝胶作为药物储库控释icariin，以Poloxamer作为基质，制备了一种可以经鼻腔给予药物的温敏自组装水凝胶，在体温状态下能够黏附于鼻腔缓释药物，经嗅区直接入脑，不受血脑屏障限制，迅速发挥抗抑郁疗效，并增强了icariin的抗抑郁活性。

本文亮点：

1）icariin水溶性差，负载于海藻酸钙纳米凝胶之后，不仅增加其水溶性，而且药物近似零级释放，有利于icariin以平稳速率向脑内递送。

2）通过经鼻给药，药物可以避免血脑屏障的影响经嗅区直接入脑发挥抗抑郁药效，具有快速起效的优势。

3）经鼻给药的温敏自组装水凝胶在体温下能够黏附于鼻粘膜持续释放药物，可以降低给药剂量，减少给药次数，提高患者的顺应性。更好地发挥icariin的抗抑郁活性，体现出了温敏自组装水凝胶制剂经鼻给药的优越性。图1. 温敏自组装水凝胶的药效学研究. a. 慢性温和不可预知性刺激模型. b.经鼻给药过程. c. 药物体内释放过程。

2. 经原位热反应水凝胶经鼻给药的berberine具有更好的抗抑郁效果

对生物碱类化合物小檗碱(berberine)，针对其水溶性较差，口服生物利用度低的缺点，以FDA批准用于制药和食品中应用的羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)进行包合以提高berberine的水溶性；同时以Poloxamer作为基质，HP-β-CD和Poloxamer共构建温敏自组装水凝胶。将该体系采用经鼻给药的方式，将药物直接送达脑部，显著提高了大鼠脑内海马区的药物浓度，且用很小的给药剂量即可显著提高berberine的抗抑郁效果。通过代谢组学分析发现相对于传统的口服给药，小檗碱经鼻给药的独特机制是通过调节线粒体功能紊乱以及磷脂和鞘磷脂代谢异常来发挥抗抑郁作用。相对于传统口服药物，经鼻给予小檗碱温敏凝胶可减小给药剂量和给药次数，对抑郁症的治疗是一个安全和有效的策略。图2. 抑郁症模型大鼠经鼻给予berberine HP-β-CD/Poloxamer温敏凝胶剂治疗。

综上所述，水凝胶在抑郁症领域具有巨大的潜力和前景，可以为抑郁症患者提供更有效、更安全、更精准的治疗方法。当然，水凝胶在抑郁症治疗中还面临一些挑战和问题，如水凝胶的生物相容性、免疫反应、降解速率等。因此，需要进一步优化水凝胶的设计和制备，以及进行更多的临床试验和评估，以促进水凝胶在抑郁症治疗中的转化和应用。