氟喹诺酮类耐药，口服「头孢」是否可以作为骨关节感染感染的维持治疗

• 患者男性、56 岁, 因「左胫骨骨折术后伤口不愈合伴渗出 10 月余」入院，诊断左胫骨近端骨髓炎、左膝关节化脓性关节炎。
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• 入院检查皮肤分泌物培养及术中切取的骨组织培养，结果提示甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染，且对青霉素、氟喹诺酮类耐药，对头孢菌素敏感。
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• 予注射用头孢唑林钠 2 g，ivgtt，q8 h 治疗 3 周。
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• 接下来的维持期治疗，是否可使用头孢菌素类口服制剂？

甲氧西林敏感金葡菌感染，如何选择用药方案？

对于甲氧西林敏感金葡菌（MSSA），β-内酰胺类抗菌药物如苯唑西林、头孢唑林等对 MSSA 抗菌效果优于二代/三代头孢菌素。

虽然 MSSA 对万古霉素敏感，但 β-内酰胺类抗菌药物对 MSSA 抗菌效果优于万古霉素 ^{[1, 2, 3]}。

根据 UpToDate，对于甲氧西林敏感葡萄球菌感染的骨髓炎及化脓性关节炎的治疗，推荐头孢唑林 2 g ivgtt q8 h ^{[4, 5]}。

为什么推荐静脉用药？

β-内酰胺类抗菌药物（青霉素、头孢菌素类和碳青霉烯类）骨穿透性较差，其穿透骨骼的水平为血液含量的 5%～20%。

静脉滴注 β-内酰胺类抗菌药物时，血液中浓度较高，大多数情况下，骨骼水平可超过病原菌的目标最低抑菌浓度；但是如果口服 β-内酰胺类抗菌药物，由于生物利用度的限制，血清浓度小于静脉给药的 10%，骨组织不太可能达到足够的抗菌浓度 ^[6]。

什么情况下可以采用口服给药？

一项抗菌药物治疗儿童骨关节感染药代药动学研究显示，所有通过静脉途径给予适当剂量和频率的 β-内酰胺类均可以达到 PK/PD 要求；相反，通过口服给药，只有阿莫西林/克拉维酸和第一代头孢可以满足药代药动学要求，尤其在儿童中 ^{[7, 8]}。

而在另一项前瞻性研究中，比较在儿童骨关节感染静脉治疗后的 2～4 天口服第一代头孢菌素（头孢拉定、头孢氨苄和头孢羟氨苄）与口服克林霉素两种方案后发现，这两种方案具有相同的疗效性和安全性 ^{[7, 9]}。

此外，法国指南推荐口服 β-内酰胺/酶抑制剂或第一代头孢菌素治疗儿童葡萄球菌骨关节感染 ^{[7, 10]}。美国临床实践指南中提出口服大剂量的头孢氨苄治疗儿童骨关节感染是有较多证据支持，推荐头孢羟氨苄口服用于儿童血源性骨关节感染的序贯维持治疗 ^[11]。

在我国，《儿童急性血源性骨髓炎治疗专家共识》推荐高剂量的头孢氨苄/头孢羟氨苄作为儿童血源性骨关节感染的序贯口服治疗 ^[1]。

综上所述，目前只有一代头孢头孢氨苄/头孢羟氨苄口服用于儿童血源性骨髓炎的序贯治疗证据较充分。β-内酰胺类抗菌药物静脉滴注可以达到治疗效果，但 β-内酰胺类抗菌药物口服，由于生物利用度的限制，骨组织浓度有限，用于成人骨髓炎序贯治疗的证据有限，不建议口服 β-内酰胺类用于成人骨关节感染，特别是对于保留植入物的患者 ^[7]。

拓展阅读

抗菌药物在骨组织中的浓度

氟喹诺酮类、利奈唑胺和甲氧苄啶在骨组织中的浓度大约能达到血清浓度的 50%。

1、氟喹诺酮类

氟喹诺酮类单用易产生耐药性，建议与其他药物联合使用 ^{[7, 12]}。

2、利奈唑胺

利奈唑胺在骨和关节液的浓度高到足以治疗骨关节感染 ^[7]，但利奈唑胺具有骨髓毒性、可引起外周和视神经病变、乳酸酸中毒等不良反应。

3、复方磺胺甲恶唑

复方磺胺甲恶唑中磺胺甲恶唑的骨渗透性较低，约为 15%，滑液中甲氧苄啶的浓度接近血清水平，而磺胺甲恶唑不宜渗透到滑膜液中。

由于复方磺胺甲恶唑为浓度依赖性抗菌药物，在治疗慢性骨髓炎时，较高剂量 7~10 mg/kg（甲氧苄啶量，或 2 片倍效片，每天 2 次）可能会产生更大的疗效 [6]，有研究复方磺胺甲恶唑在 4 倍 MIC 浓度下对 MRSA 具有杀菌作用 ^[7]。

对复方磺胺甲恶唑治疗骨髓炎目前意见尚不统一，有推荐使用的也有不推荐使用的，尚待进一步研究。

4、克林霉素

克林霉素有良好的骨穿透性和口服生物利用度，但长期使用克林霉素可引起抗菌药相关性腹泻和艰难梭菌感染 ^{[4, 6]}。

参考文献

[1] 中华医学会儿科学分会感染学组，中华儿科杂志编辑委员会. 儿童急性血源性骨髓炎治疗专家共识. 中华儿科杂志，2022，60(08):745-750.

[2] McDanel JS, et al. Comparative effectiveness of beta-lactams versus vancomycin for treatment of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bloodstream infections among 122 hospitals. Clin Infect Dis. 2015 Aug 1;61(3):361-7.

[3] Schweizer ML, et al. Comparative effectiveness of nafcillin or cefazolin versus vancomycin in methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. BMC Infect Dis. 2011 Oct 19;11:279.

[4] uptodate. Nonvertebral osteomyelitis in adults: Treatment.2023.3.17 更新

[5] 中华医学会骨科学分会创伤骨科学组，中华医学会骨科学分会外固定与肢体重建学组，中国医师协会创伤外科医师分会创伤感染专家委员会, 等. 中国骨折内固定术后感染诊断与治疗专家共识 (2018 版). 中华创伤骨科杂志，2018，20(11):929-936.

[6] Spellberg B, Lipsky BA. Systemic antibiotic therapy for chronic osteomyelitis in adults. Clin Infect Dis. 2012 Feb 1;54(3):393-407.

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[8] Cohen R, Grimprel E. Pharmacocinétique et pharmacodynamique sériques des antibiotiques utilisés dans les infections ostéoarticulaires de l'enfant [Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobial therapy used in child osteoarticular infections]. Arch Pediatr. 2007 Oct;14 Suppl 2:S122-7. French.

[9] Peltola H, et al; OM-SA Study Group. Clindamycin vs. first-generation cephalosporins for acute osteoarticular infections of childhood--a prospective quasi-randomized controlled trial. Clin Microbiol Infect. 2012 Jun;18(6):582-9.

[10] Grimprel E, et al; Paediatric Infectious Diseases Group of the French Society of Paediatricis (GPIP). Osteoarticular infections: therapeutic proposals of the Paediatric Infectious Diseases Group of the French Society of Paediatrics (GPIP). Arch Pediatr. 2008 Oct;15 Suppl 2:S74-80. French.

[11] Woods CR, et al. Clinical Practice Guideline by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America: 2021 Guideline on Diagnosis and Management of Acute Hematogenous Osteomyelitis in Pediatrics. J Pediatric Infect Dis Soc. 2021 Sep 23;10(8):801-844.

[12] 中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识. 中华结核和呼吸杂志，2018，41(6):409-446.