修复神经元 DNA 损伤的新策略研究人员发现了神经元用来修复神经元活动期间发生的损伤

研究人员发现了一种新的 DNA 修复机制，该机制仅发生在神经元中，神经元是体内寿命最长的细胞之一。

“用进废退”这句格言，广泛地适用于从我们的肌肉到我们的思想的一切事物，尤其是随着年龄的增长。

然而，对于大脑来说，这样的使用并不完全是一件好事：虽然使用脑细胞确实有助于在一生中维持记忆和其他认知功能，但科学家发现，相关活动也会通过导致更多的 DNA 断裂而损害神经元。 。

这就提出了一个问题：神经元如何在大脑中执行其重要工作的一生中保持健康和功能

现在，哈佛医学院的一个团队发现了一种新的 DNA 修复机制，该机制仅发生在神经元中，神经元是体内寿命最长的细胞之一。这项在小鼠身上进行的研究于2 月 15 日发表在《自然》杂志上，有助于解释为什么神经元尽管进行大量重复性工作，但仍能随着时间的推移继续发挥作用。

具体来说，研究结果表明，一种名为 NPAS4 – NuA4 的蛋白质复合物启动了一条修复神经元活动引起的 DNA 断裂的途径。

“还需要更多的研究，但我们认为这是一个非常有前途的机制，可以解释神经元如何随着时间的推移保持其寿命，”共同第一作者伊丽莎白·波利纳（Elizabeth Pollina）说，她在哈佛医学院担任研究员，现在是一名研究人员。华盛顿大学医学院发育生物学助理教授。

如果这些发现在进一步的动物研究和人类研究中得到证实，它们可以帮助科学家了解衰老或神经退行性疾病期间大脑神经元分解的精确过程。

生物学上的矛盾

在体内广阔的细胞类型中，神经元与众不同：与大多数其他细胞不同，它们不会再生或复制。日复一日，年复一年，他们不知疲倦地重塑自己，以应对环境暗示，确保大脑能够终生适应和运作。

这种重塑过程部分是通过激活大脑中基因转录的新程序来完成的。神经元使用这些程序将 DNA 转化为组装蛋白质的指令。然而，神经元中的这种活跃转录会带来严重的代价：它使 DNA 容易断裂，从而破坏了制造对细胞功能至关重要的蛋白质所需的遗传指令。

“在生物学层面上存在这样的矛盾——神经元活动对于神经元的性能和存活至关重要，但本质上却对细胞的 DNA 造成损害，”共同第一作者、英国皇家医学院神经科学项目的研究生丹尼尔·吉列姆 (Daniel Gilliam)说。

研究人员对大脑如何平衡神经元活动的成本和收益产生了兴趣。

波利纳说：“我们想知道神经元是否有特定的机制来减轻这种损害，以便让我们在数十年的生命中思考、学习和记忆。”

研究小组将注意力转向了 NPAS4，这是一种转录因子，其功能由 Michael Greenberg 的实验室于 2008 年发现。NPAS4 是一种已知对神经元具有高度特异性的蛋白质，它调节活动依赖性基因的表达，以控制兴奋性神经元响应时的抑制对外界刺激。

“对我们来说，一直有一个谜就是为什么神经元具有这种在其他细胞类型中不存在的额外转录因子，”格林伯格说，他是英国皇家医学院布拉瓦特尼克研究所神经生物学教授、该新研究的资深作者。纸。

Pollina 补充道：“NPAS4 主要在神经元中开启，以响应由感觉体验变化驱动的神经元活动升高，因此我们希望了解该因子的功能。”

在这项新研究中，研究人员在小鼠身上进行了一系列生化和基因组实验。首先，他们确定 NPAS4 作为由 21 种不同蛋白质组成的复合物的一部分存在，称为 NPAS4 – NuA4。然后他们确定该复合物与神经元 DNA 上具有大量损伤的位点结合，并绘制了这些位点的位置图。当复合物的成分失活时，会发生更多的 DNA 断裂，并且招募的修复因子也会减少。此外，存在复合物的位点比不存在复合物的位点积累突变的速度更慢。最后，神经元中缺乏 NPAS4 - NuA4 复合物的小鼠的寿命显着缩短。

Pollina 说：“我们发现，这个因子在启动一种新型 DNA 修复途径中发挥着关键作用，该途径可以防止激活神经元转录过程中发生的断裂。”

“正是这种额外的 DNA 维护层嵌入了神经元对活动的反应中，”吉列姆补充道，它提供了“一个潜在的解决方案，解决了需要一定量的活动来维持神经元健康和寿命的问题，但活动本身是有害的。”

更广阔的视野

现在，研究人员已经确定了 NPAS4 - NuA4 复合体并列出了其作用的基础知识，他们看到了许多未来的工作方向。

波利纳有兴趣通过探索寿命较长和较短的物种的机制如何变化来获得更广阔的视野。她还想研究神经元和其他细胞中是否存在其他 DNA 修复机制，以及这些机制如何发挥作用以及在什么情况下使用它们。

波利纳说：“我认为这开启了这样一个想法，即体内的所有细胞类型都可能根据它们的寿命、它们看到的刺激种类以及它们的转录活性来专门化它们的修复机制。” “可能有许多我们尚未发现的依赖于活性的基因组保护机制。”

格林伯格渴望更深入地研究该机制的细节，以了解复合物中每种蛋白质的作用、涉及哪些其他分子以及修复过程到底是如何进行的。

他说，下一步是在人类神经元中复制结果——他的实验室已经在进行这项工作。

“我认为有诱人的证据表明这与人类有关，但我们还没有在人脑中寻找部位和损伤。” 他说。“事实可能是，这种机制在人脑中更为普遍，因为人脑中有更多的时间来发生这些断裂以及 DNA 的修复。”

如果在人类身上得到证实，这些发现可以深入了解神经元如何以及为何随着年龄的增长以及何时患上阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病而分解。它还可以帮助科学家制定策略来保护神经元基因组中容易受损的其他区域，或治疗神经元 DNA 修复出错的疾病。