Phenomics| 吴敏团队联合张孝勇团队揭示儿童抽动障碍严重程度与谷氨酸的关系

2022年8月16日，《表型组学》（Phenomics）期刊在线发表了上海交通大学医学院附属新华医院吴敏教授团队联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院张孝勇青年研究员课题组题为Cross-sectional Exploration of the Relationship Between Glutamate Abnormalities and Tic Disorder Severity Using Proton Magnetic Resonance Spectroscopy的研究论文。

抽动障碍(Tic Disorders, TD)，是一种起病于儿童和青少年时期的神经精神疾病，不自主、快速、反复地一个或多个部位肌肉运动性或发声性抽动为其主要表现。该病患病率逐年升高，病程长，病情易反复，临床表现多样，共患病复杂（如多动、强迫，甚则学习障碍、自伤自残、精神分裂等），严重影响儿童身心健康及社交能力，部分患儿迁延至成人，终身难愈。因此，该病已成为神经精神科学领域研究的难点和热点。TD的病理机制复杂，多数研究认为该病患者存在中枢神经递质失衡。谷氨酸（Glutamate，Glu）作为中枢最重要的兴奋性神经递质之一，其活性的异常会严重影响神经发育。但是，Glu在TD中的特征表现、与抽动严重程度的相关性及其对疾病诊断性的价值等仍待明确。

基于上述问题，上海交通大学医学院附属新华医院吴敏团队，携手复旦大学张孝勇团队，对中国抽动障碍儿童进行大脑纹状体区磁共振波谱检测（图1），结合患者临床资料深入分析，揭示中国抽动障碍儿童神经递质在脑内的表征。

图1. TD患者纹状体区获得的1H-MRS波谱示例

注：(a) 红色矩形表示T1W图像上感兴趣区的位置；(b)原始波谱及拟合曲线

磁共振波谱(Magnetic resonance spectroscopy, MRS) 是一种无创、在体检测代谢物水平的磁共振技术，可定量检测包括谷氨酸在内的脑内十几种代谢物。目前已被广泛应用于临床各种神经精神系统疾病、代谢性脑病及脑肿瘤等研究中。在技术层面，该研究首先优化了MRS技术，提高大脑纹状体区域采集的波谱信号的信噪比，提高脑代谢物检出率及显示能力；进而利用LCModel分析MRS信号，将Glu从高重叠波谷氨酸-谷氨酰胺Glx中分离，实现Glu浓度的定量。

该研究纳入36例轻中度TD患者，MRS结果发现：纹状体区Glu及其它脑代谢物水平与健康对照组相比无统计学差异，但相关性分析中发现主要指标Glu水平与抽动严重程度存在显著正相关(r=0.702, p＜0.001) （图2）。按照TD严重程度进行亚组分析，结果显示中度TD组Glu水平高于轻度TD组(p<0.001)，也高于健康对照组(p=0.036)。上述结果表明，Glu作为重要的氨基酸类神经递质，在中度TD患者大脑纹状体区异常升高，其含量与抽动严重程度显著正相关，具有一定诊断意义。

图2. 脑内代谢物水平与TD严重程度的相关分析

利用ROC曲线进行TD严重程度的诊断分析，结果发现Glu特异性高、敏感性高，并且相对于其他代谢物，Glu提供的诊断参考价值最高 (AUC=0.932, Cutoff=1.244, p<0.001) （图3）。多重线性回归模型结果证实抽动严重程度是TD患者Glu水平的影响因素(p<0.001)。上述结果表明，MRS检测到的中枢神经递质Glu水平有潜力作为TD严重程度的客观诊断指标。

图3. ROC曲线显示纹状体区神经递质的诊断价值

Abstract

Glutamate (Glu) has been reported to be closely related to the pathophysiology of Tic Disorders (TD). By using proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS), we aimed to investigate the relationship between in vivo Glu levels and the severity of TD. We performed a cross-sectional study in medication-free patients with TD and healthy controls aged between 5 and 13 years using 1H-MRS at 3 T. First, we measured the Glu levels in both patients and controls and observed the difference in subgroups, including mild TD patients and moderate TD patients. We then examined the correlations between the Glu levels and clinical features of the patients. Finally, we assessed the diagnostic value of 1H-MRS and the influencing factors. Our results show that the Glu levels in the striatum of all patients with TD were not significantly different from those of the healthy controls. Subgroup analysis revealed that the Glu levels in the moderate TD group were higher than those in the mild TD group and healthy controls. The correlation analysis showed that Glu levels are strongly positive correlated with TD severity. The optimal cutoff value of Glu levels to differentiate mild tics from moderate tics was 1.244, with a sensitivity of 88.2% and a specificity of 94.7%. Multiple linear regression models revealed that the severity of TD is one of the important factors that affect Glu levels. We conclude that Glu levels are mainly associated with the severity of tics, thus it could serve as a key biomarker for TD classification.

上海交通大学医学院附属新华医院郝娟娟、张欣、复旦大学刘颖为共同第一作者；新华医院张忠阳、姜科宇参与研究；新华医院吴敏教授、复旦大学类脑智能科学与技术研究院张孝勇青年研究员为本文共同通讯作者。

本研究得到国家自然科学基金面上项目、重点项目、上海市科技重大专项以及上海市科委基金等项目的资助与支持。

通讯作者介绍

吴敏

吴敏教授，主任医师，上海交通大学医学院附属新华医院中医学科带头人、博士研究生导师、博士后合作站导师。海派徐氏儿科第四代传人，全国老中医药学术经验继承工作指导老师、上海市名中医。兼任中国中西医结合学会儿科专业委员会副主任委员、世界中医药联合会儿科专业委员会常务理事、中华中医药学会儿科分会常务理事、上海市中西医结合学会儿科专业委员会主任委员等。国家临床重点专科负责人，主持国家自然科学基金委、上海市科委、卫健委项目近40项。荣获教育部科学技术进步奖二等奖、中国女医师协会五洲女子科技奖、中国中西医结合学会科学技术奖二等奖、上海市五一巾帼奖、上海市三八红旗手等多项奖项与荣誉。吴敏主任从事中医儿科临床医、教、研工作40余年，致力于中医药防治小儿神经精神疾病、儿童呼吸系统疾病的临床与基础研究。

张孝勇

张孝勇博士，复旦大学类脑智能科学与技术研究院青年研究员，中国图象图形学会脑图谱专委会委员，中华放射学会国际交流工作组委员。长期从事磁共振成像研究，近期工作聚焦在定量磁共振成像、脑影像智能分析及在脑疾病中应用。以通讯作者/第一作者发表期刊论文30余篇，在磁共振分子及代谢成像方向做出了若干原创性贡献，代表性成果发表在Advanced Science, Chemical Science, Magnetic Resonance in Medicine及MICCAI等国际权威专业期刊及国际顶会。研究成果曾被国际医学磁共振学会（ISMRM）官网以研究亮点报道。作为课题负责人主持国家自然科学基金面上项目、上海市面上项目、上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”重大科技专项子课题，并以研究骨干参与国家自然科学基金重大项目、集成项目等。

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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