快报 | 停用利福喷丁后肝酶诱导后效应致伏立康唑血药浓度下降：一例病例报告和文献综

作者：凌国民，李金梦，景银萍，蔡鑫君，张若英

第一作者及单位：凌国民（浙江大学医学院附属杭州胸科医院/临平区第一人民医院乔司分院）

通信作者及单位：张若英（浙江大学医学院附属杭州胸科医院）

Decreased serum voriconazole levels caused by hepatic enzyme induction after rifapentine discontinuation: a case report and literature review

Eur Rev Med Pharmacol Sci，2023，27 (8): 3714-3718

doi: 10.26355/eurrev_202304_32170

摘 要

   利福喷丁是一种对结核分枝杆菌具有独特杀菌活性的利福霉素，也是一种有效的CYP3A肝药酶诱导剂。然而，利福喷丁停药后对肝酶活性的诱导持续时间尚不清楚。我们报告一例曲霉性脑膜炎患者在停用利福喷丁后，用伏立康唑进行抗真菌治疗，然而在利福喷丁停药后的10d内，血清伏立康唑水平一直未能达到有效治疗范围。因此，利福喷丁作为肝微粒体酶的有效诱导剂，其停药后对肝酶的诱导持续时间可能超过10d，提醒临床医生在治疗过程中应注意利福喷丁对肝酶诱导后效应作用，特别是在治疗危重患者时。

背 景

   利福喷丁为利福霉素类抗生素，其结构和活性与利福平、利福布汀相似。利福喷丁与其他药物联合治疗结核病，特别是应用在每周一次或两次的治疗方案中。多项研究证实，尽管利福喷丁的抗菌活性与利福平相似，但其最低抑菌浓度（MIC）比利福平低2-4倍。利福喷丁口服后吸收缓慢，生物利用度为70%，半衰期为13.2h。研究表明，常规剂量下，利福喷丁的峰浓度（Cmax）比利福平和利福布汀更显著。此外，利福喷丁保留了与利福平相似的长抗生素后效应，在接触结核分枝杆菌后，抗菌效果可持续75h。利福喷丁主要在肝脏中被代谢成25-去乙酰利福平，其也被发现是肝微粒体酶P450（CYP）的诱导剂。研究发现，利福霉素类药物会诱导许多参与药物代谢的酶系统，其中最明显的是由CYP3A代谢的药物。然而，关于利福喷丁对肝酶诱导作用持续时间的研究却很少。

   伏立康唑是一种三唑类的抗真菌药物，是治疗侵袭性真菌病的一线用药。对伏立康唑进行治疗药物监测（TDM）已成为确保其疗效和避免不良反应的标准操作。血清中伏立康唑浓度过低与治疗失败有关，可能会对重症患者造成毁灭性的后果。伏立康唑通过肝药酶CYP代谢。因此，合并使用诱导肝药酶的药物可能会导致伏立康唑水平下降。在此，我们报告一例停用利福喷丁后，使用伏立康唑治疗曲霉菌性脑膜炎的患者，在利福喷丁停药后的10d内，血清伏立康唑水平一直未能达到有效治疗范围的案例。

病例介绍

   患者，男，85岁，被诊断为肺结核和曲霉菌性脑膜炎（身高：165cm，体重：35千克），从其他医院转入我院。患者于2022年3月11日起服用利福喷丁（口服，450 mg，每周2次）治疗肺结核。2022年3月19日，患者转入我院接受进一步治疗。入院时，由于颅内感染，患者已处于昏迷状态，情况危急。患者在入院第一天接受伏立康唑（150 mg，q12h）治疗曲霉菌性脑膜炎。考虑到利福喷丁诱导肝酶作用，予以停用利福喷丁（最后一次服用时间为2022年3月18日）。为确保伏立康唑的疗效和安全性，对其血清药物浓度进行监测。

   利福喷丁停药3d后，首次监测伏立康唑血清谷浓度（Ctrough）为0.55 µg/ml，低于有效治疗浓度范围（1.0～5.0 µg/ml）。虽然利福喷丁已经停药，其残留的酶诱导效应仍可继续存在，因此药师建议伏立康唑片由150 mg q12h调整为200 mg q12h，医生采纳药师建议。利福喷丁停药5d后，再次监测伏立康唑血药浓度，结果小于0.5 µg/ml（低于检测定量下限），远低于有效浓度。因此，伏立康唑的剂量调整为200 mg q8h。利福喷丁停药10d后，第三次监测伏立康唑血清谷浓度为为1.81 µg/ml，在有效范围内（1.0～5.0 µg/ml）。治疗期间，患者血清中的伏立康唑水平的变化见图1。

   为防止伏立康唑引起肝功能损害，还监测了血清谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）的水平。伏立康唑治疗期间（3月23日至27日），患者血清ALT和AST水平上升，AST水平超出正常范围（图2），表明患者的肝功能可能受到损害。然而最终由于经济原因，患者家属放弃了继续治疗。患者于2022年4月1日，即入院14d后出院。

   伏立康唑的说明书建议体重小于40公斤的成人在最初24h内以负荷剂量（200 mg,q12h）给药，随后维持剂量为100 mg，2次/d。我们的案例中，考虑到利福喷丁的酶诱导作用，伏立康唑的剂量（150 mg,q12h）已超出说明书所推荐的维持剂量。即使如此，在停用利福喷丁后的10d内，患者血清中的伏立康唑水平仍未能达到有效治疗范围。

注 虚线为伏立康唑的有效治疗浓度下限

   图1  治疗期间患者血清伏立康唑水平的变化

注 虚线为ALT和AST的正常范围上限

图2  伏立康唑治疗期间患者肝功能指标的变化

讨 论

   本案例报告是第一个在停止使用利福喷丁治疗曲霉菌性脑膜脑炎10d内，伏立康唑的血清谷浓度一直未达到有效治疗范围的案例。这一发现表明，利福喷丁停药后对肝酶的诱导持续时间可能超过10d，提醒临床医生在治疗过程中应注意利福喷丁代谢酶诱导作用的后效应，特别是在治疗危重患者时。

   本案例中，患者在使用伏立康唑治疗期间，肝功能略有受损，这在理论上减少了肝酶对药物的代谢。然而，伏立康唑的血清谷浓度仍低于正常水平，间接证明了利福喷丁对肝酶的诱导作用。Vital Durand等也研究了利福喷丁对肝微粒体酶的诱导作用，发现6名健康志愿者应用利福喷丁（600 mg/48h）10d后，显著缩短了安替比林的半衰期，并增加了其全身清除率，在利福喷丁停用12d后，这些数值恢复到了正常范围。另一项研究发现，利福喷丁诱导肝酶活性的增加发生于服用第一剂利福喷丁后的4日内，停用利福喷丁14d后，肝酶的活性将恢复到基线范围内。这些结果表明，利福喷丁停用后对肝酶的诱导持续时间可能是12～14d。

   本案例报告中，伏立康唑的血清浓度在利福喷丁停药10d后才达到有效浓度，而当时的剂量远远大于推荐剂量。这一发现表明，利福喷丁停药后肝酶诱导的剩余时间可能超过10d。然而，患者家属由于经济原因放弃了继续治疗，使我们未能在后续进行治疗药物监测，但我们相信，随着越来越多的病例出现，利福喷丁停药后对肝微粒体酶的诱导时间将被定义的更准确。

结 论

   利福喷丁作为肝微粒体酶的有效诱导剂，其停药后对肝酶的诱导持续时间可能超过10d。因此，鉴于利福喷丁在临床上的广泛应用，临床医生应警惕利福喷丁肝酶诱导后效应，特别是在治疗危重症患者时。

本文来自于“中国防痨杂志期刊社”公众号