胰腺癌药物靶点及治疗药物的研究进展

摘要:胰腺癌是一种恶性程度高、患者总体预后不良的肿瘤。高异质性、复杂的肿瘤微环境、耐药性更是加剧了 胰腺癌治疗的困难性。目前, 吉西他滨联合卡培他滨、白蛋白紫杉醇等以及FOLFIRINOX 是可切除或晚期转移性 胰腺癌的标准化学疗法。鉴于化疗疗效有限且伴随毒副作用, 近来靶向药物及免疫治疗药物逐渐引起重视并取得 一定进展。本文将对胰腺癌的化疗药物、靶点及靶向药物、免疫治疗药物进行系统综述。

胰腺癌 (pancreatic cancer, PC) 是一种常见恶性消 化道肿瘤, 发病率呈逐年上升趋势。胰腺癌是所有癌 症中死亡率最高、存活率最低的癌症, 目前被称为“癌 症之王”。胰腺位于人体右上腹后侧, 位置隐蔽, 容易 被忽略, 因此胰腺癌早期诊断较为困难, 超过 80% 以 上首次确诊即为晚期, 只有 10% 的患者适合手术切 除。即使适合手术的患者, 术后发生转移的几率也很 大, 并且这些复发的患者往往对放疗和化疗呈现高耐 药性[ 1] 。早期治疗胰腺癌的药物主要是化疗药物, 后 来随着胰腺癌的分子机制不断被阐明, 靶向药物发展 迅速。近年来随着肿瘤免疫的发展, 胰腺癌的免疫治 疗也取得一些进展。本文主要对胰腺癌的化疗药物、 靶点及靶向药物、免疫治疗进行综述。

1  化疗药物

1.1  吉西他滨 (gemcitabine, GEM)

吉 西 他 滨 (dFdC/2′ , 2′-difluorodeoxycytidine) 是 一种胞嘧啶核苷衍生物, 可在细胞内脱氧胞苷激酶 (deoxycytidine kinase, dCK)、嘧啶核苷单磷酸激酶 (pyrimidine nucleoside monophosphate kinase, NMPK) 和 核 苷 二 磷 酸 激 酶 (nucleoside diphosphate kinase, NDPK) 的作用下分别转化为吉西他滨单磷酸 (mono‐ phosphate, dFdCMP)、二 磷 酸 (diphosphate, dFdCDP) 和三磷酸 (triphosphate, dFdCTP) 。其中, dFdCTP 通过 掺入 DNA 从而阻断 G1/S 期以阻断细胞周期进展, 还 可通过抑制 DNA 聚合酶 α 和 β 以阻断 DNA 合成和 修复 。1997 年, 吉西他滨被 FDA 批准为治疗晚期胰 腺癌患者的一线治疗, 这是胰腺癌治疗进展的里程 碑事件。

1.2   白蛋白紫杉醇 (Nab-paclitaxel/Abraxane, Nab- PTX)

Nab-PTX 是一种新型的白蛋白结合、无溶剂和水 溶性的紫杉醇纳米制剂, 可通过作用于微管蛋白从 而抑制肿瘤细胞有丝分裂过程。它有效克服了紫杉醇 注射液水溶性差、易引发严重过敏反应等缺点。此外, 独特的纳米剂型及白蛋白与肿瘤细胞中高表达的富含 半胱氨酸的酸性分泌蛋白 (secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC) 受体结合的特性可有效提高药 物的靶向作用, 从而增加肿瘤部位药物浓度, 提升紫杉 醇疗效, 减少其他组织系统的毒副作用。2013 年, Von Hoff等[2]在MPACT 研究中报道了白蛋白紫杉醇联合吉 西他滨 (AG 方案) 治疗疗效显著高于吉西他滨单药组。该方案于 2013 年被FDA 批准可联合吉西他滨作为晚 期转移性胰腺癌的一线治疗。

1.3  奥沙利铂 (oxaliplatin, OXA)

OXA 是一种由草酸酯基和 1,2-二氨基环己烷 (1,2- diaminocyclohexane, DACH) 包围中央铂原子的第三代 铂类抗肿瘤药物, 其可与DNA 的嘌呤碱基发生链内或链 间交联形成Pt-DNA 加合物, 从而阻碍DNA 的复制、转 录和修复。OXA 联合5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-FU) 和亚叶酸 (folinic acid/leucovorin/LV) (OFF 方案) 已于 2013 年被批准用于晚期难治性胰腺癌的二线治疗。  

1.4  脂质体盐酸伊立替康 (nanoliposomal irinotecan/ Onivyde, Nal-IRI)

盐酸伊立替康 (irinotecan, CPT- 11) 是喜树碱的水 溶性衍生物。它是一种前体药, 可在肝脏内羧酸酯酶 的作用下转化为活性代谢物7- 乙基- 10-羟基喜树碱 (7- ethyl- 10-hydroxycamptothecin, SN-38) 。SN-38 可抑制 DNA 复 制 所 必 需 的 拓 扑 异 构 酶 I (topoisomerase I, TOP I) 活性, 以诱导DNA 发生单链损伤、阻断DNA 复 制从而产生细胞毒性 。然而, CPT- 11 存在水溶性差、 生物半衰期短、生物相容性差及易引起毒副作用等缺 点。这促使了脂质体盐酸伊立替康 (商品名 Onivyde) 的开发。脂质体作为药物载体具有靶向性、稳定性、缓 释 性 、低 毒 性 、高 细 胞 亲 和 性 等 优 点 。2015 年 , Onivyde 在美国以孤儿药及优先审批身份获批上市, 适应症为与 5-FU 和亚叶酸联合用于吉西他滨治疗不 佳的晚期胰腺癌患者。

1.5  FOLFIRINOX、mFOLFIRINOX

FOLFIRINOX 是 一 种 由 奥 沙 利 铂、伊 立 替 康、 5-FU 和亚叶酸 (folinic acid/leucovorin/LV) 组成的多药 治疗胰腺癌方案, 这是基于 Conroy 等[3] 在2011 年发表 的 ACCORD11/PRODIGE4 研究 。2018 年 Conroy 等[4]  报道了通过减少伊立替康剂量或省略 5-FU 推注从 而建立的一种改良的 FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) 方 案 的疗 效 。mFOLFIRINOX 与 吉 西他滨 组相 比 , mFOLFIRINOX 组可显著改善胰腺癌患者的中位无进 展生存期 (median progression free survival, mPFS), 但 mFOLFIRINOX 也伴随更多不良反应。

1.6  替吉奥 (tegafur-gimeracil-oteracil, S-1/TS-1)

替吉奥 (S- 1/TS- 1) 是新一代氟尿嘧啶衍生物口服 抗 癌 复 方 制 剂 , 由 替 加 氟 (tegafur, FT)、吉 美 嘧 啶 (gimeracil, CDHP)、奥 替 拉 西 钾 (potassium oxonate, OXO) 按照 1 ∶0.4∶1 的比例组成。FT 是 5-FU 的前体药 物, 具有优良的口服生物利用度, 可在体内转化为5-FU 并经过各种途径被激活形成活性代谢物从而抑制DNA 的合成和修复; CDHP 是二氢嘧啶脱氢酶 (dihydropy‐ rimidine dehydrogenase, DPD) 抑制剂, 可抑制 FT 的分 解代谢, 从而保持较高的血药浓度并延长药物作用时 间; OXO 则能抑制胃肠道中 5-FU 的磷酸化, 通过影响 5-FU 在胃肠道的分布从而减轻毒副作用。2006 年, S- 1 已在日本被批准用于一线治疗胰腺癌。

1.7  其他化疗药物

鉴于目前胰腺癌化疗药物疗效有限, 新的化疗药 物逐渐被研发并走入临床研究阶段。SBP- 101 是一种精 胺的多胺类似物, 在 I 期临床试验 (NCT02657330) 中 表现良好的剂量耐受性, 其中剂量在 0.2 mg .kg- 1 .day- 1  时肿瘤反应和存活率最佳, 且无骨髓毒性或周围神经 病变, 提示该药作为单一药物或联合用药的价值[5]。目前正在进行 SBP- 101 联合白蛋白紫杉醇和吉西他 滨 治 疗 晚 期 或 转 移 性 胰 腺 癌 的 临 床 II 期 研 究 (NCT03412799) 。EndoTAG- 1 (SB-05) 是一种新型的 紫杉醇阳离子脂质体制剂, 在 II 期临床试验中与吉西 他滨联用显著提高了晚期PC 患者生存率, 且具备良好 的 安 全 性 (NCT00377936) [6] 。 目 前 正 在 进 行 针 对 FOLFIRINOX 治疗 失败 的可测量局部 晚期和/或转 移性胰腺癌患者的 III 期临床试验 (NCT03126435)。LP- 184 是新一代的DNA 烷化剂, 临床前实验显示其可 使小鼠胰腺肿瘤显著缩小 90% 以上, 而未治疗小鼠肿瘤体积同期增长了 11 倍以上[7] 。LP- 184 于2021 年 8 月 被FDA 认定为孤儿药, 用于胰腺癌的治疗。晚期胰腺癌的一线及二线治疗和胰腺癌的化疗药物分别如图 1 和表 1 所示。

2  靶点及靶向药物

2.1  KRAS 抑制剂

KRAS 是胰腺导管腺癌 (pancreatic ductal adenocar‐ cinoma, PDAC) 中最频繁突变的基因 (> 95%), 其突变 是PDAC 的一个早期和始发事件, 常见于 1 级胰腺上皮 内瘤变 (pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN) 和导 管内乳头状黏液性肿瘤 (intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMNs) 中。其中, 最常见的突变发生在第一 个或第二个核苷酸外显子2 的第 12 位密码子上:野生型 GGT (甘氨酸) 转化为GAT (天冬氨酸; G12D-c.35G>A) (40%)、GTT (缬氨酸; G12V-c.35 G>T) (33%)、CGT (精 氨 酸 ; G12R-c. 34G>C) ( 15%)、GCT ( 丙 氨 酸 ; G12A- c. 350 G>C)、AGT ( 丝氨酸; G12S-c. 34 G>A) 或 TGT (半胱氨酸; G12C-c.34G>T) 。其他较不常见的点突变发 生在外显子 2 的第 13 位密码子 (G13D、G13C、G13S、 G13R) (7%)、外显子 3 的第 61 位密码子 (Q61H、Q61L、 Q61K、Q61R) ( 1%~2%)、外显子 4 的第 117 位密码子 (K117) 和第 146 位密码子 (A146) (< 1%)[8] 。这些突变 可导致 Ras 蛋白活性受到损害并阻止 GTPase 激活蛋 白 (GTPase-activating proteins, GAPs) 将 活性 GTP 结 合形式转化为非活性的 GDP 结合形式, 从而使Ras 蛋 白持续处于活化状态, 进而诱导多种下游通路级联的 持续激活, 导致胰腺细胞增殖失控而癌变。因此, 靶向 KRAS 具有从源头上阻断胰腺癌发生发展的潜力。  2.1.1  抑制RAS 蛋白表达 利用KRASmut siRNA 以抑 制基因的表达是一种有效的靶向策略。iExosomes 是 一种靶向KRAS G12D 的外泌体包裹 siRNA, 其在大量 临床前模型中显示出强大效果[9] , 目前正针对胰腺导 管癌开展I 期临床试验 (NCT03608631)。

2.1.2  抑制Ras 蛋白活性  Sotorasib (AMG-510) 是一 种 KRAS G12C 小分子抑制剂, 通过与 KRAS G12C 独 特的半胱氨酸形成不可逆的共价键, 将蛋白锁定在非活 性状态, 从而阻止下游致癌信号传递[ 10] 。KRAS G12C 抑制剂 adagrasib (MRTX849) 在 I/II 期 KRYSTAL- 1 研 究 (NCT03785249) 中 也 显 示 了 针对胰 腺癌 的 积 极 结果。

2.2  受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase, RTKs) 

PDAC 存在多种 RTKs 表达异常 。它们作为生长 因子、神经营养因子和其他细胞外信号分子的受体, 参 与激活许多通路, 并与肿瘤细胞增殖、分化、迁移和凋 亡等密切相关。因此, RTKs 是潜在且有效的靶点。  

2.2.1  表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR) 拮抗剂  EGFR 是ErbB 受体家族成员, 其在胰腺癌中未发生突变, 但在约90% 的肿瘤中过表达, 是胰腺癌治疗的重要潜在靶点 。厄洛替尼 (erlotinib) 是一种高特异性、可逆的 EGFR 抑制剂 。在一项针对 5 69 名患者的随机 III 期临床试验 (NCT00040183) 中, 与吉西他滨单药相比, erlotinib 联合吉西他滨可显著延 长晚期胰腺癌患者的中位总生存期 (median overall survival, mOS)[ 11] 。该联合方案已于 2005 年被 FDA 批 准用于局部晚期不可切除或有远处转移的胰腺癌患者 的一线治疗。

2.2.2  HER2/HER3 拮抗剂 HER2 是一种 185 kDa 的 跨膜糖蛋白受体, 具有酪氨酸激酶活性, 其基因扩增和 蛋白表达分别发生在2. 1%~24% 和7.2%~61.2% 的胰 腺癌中, 并在多种胰腺癌细胞系中显示较高的表达水平。HER3 也被观察到在 PC 中高表达, 且其高表达与 PC 患者预后不良相关。Zenocutuzumab (Zeno/MCLA- 128) 是一种针对HER2 和HER3 的新型双特异性抗体, 可阻 断 HER3 与配体神经调节蛋白 1 (neuregulin 1, NRG1) 或NRG1 融合蛋白的相互作用, 进而抑制HER2/HER3 异 二 聚 化 和 PI3K/AKT/mTOR 信 号 通 路 的 激 活[ 12]。 2020 年 7 月, FDA 授予 Zeno 孤儿药地位, 用于 NRG1 融合突变胰腺癌患者的治疗。

2.2.3  血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 抑制剂 VEGFR 在 胰腺癌中过表达, 并可与血管内皮生长因子 (VEGF) 结合导致信号蛋白的二聚化和激活, 从而参与血管的 形成过程, 包括血管渗透、内皮细胞增殖、迁移等。此 外, VEGF 被报道在 PDAC 中过表达, 且肿瘤VEGF 水 平和微血管密度与 PDAC 进展密切相关, 这提示靶向 VEGF/VEGFR 的潜在价值。索凡替尼 (surufatinib) 是 一种具有抗血管生成和免疫调节双重活性的小分子多激 酶抑制剂, 可同时靶向VEGFR- 1、-2 和-3、FGFR1 和集 落刺激因子 1 (colony stimulating factor 1, CSF- 1) 受体 (CSF- 1R), 于 2020 年被 FDA 批准用于无法进行手术 治疗的晚期和进行性胰腺神经内分泌肿瘤 (pancreatic neuroendocrine tumours, pNETs)[ 13]。

2.2.4   神经营养受体酪氨酸激酶 (neurotrophin receptor kinase, NTRK) 基因融合药 NTRK 基因融 合可产生异常的TRK 蛋白 (又称TRK 融合蛋白), 这些 异常蛋白具有构象激活的特性, 可导致下游通路激活, 促进肿瘤细胞活化、增殖。针对47 个切除的PDAC 样 本的研究表明, 与正常的相邻组织比较, TRKA、B、C 表达分别增加了 68%、64% 和66%, 并与胰腺癌侵袭型 表型密切相关[ 14] 。鉴于 TRK 在肿瘤中的重要作用, 各 项研究也积极开展。恩曲替尼 (entrectinib/RXDX- 101) 是一种由NTRK 与ROS1/ALK 融合产生的TRK 和ROS 的选择性抑制剂 。在一项名为 STARTRK-2 的 II 期临 床试验 (NCT02568267) 中, 总共 3 名具有 NTRK1 和 ROS1 融合的胰腺癌患者在接受 entrectinib 治疗后均 表现影像学和/或临床益处, 且耐受性良好[ 15] 。拉罗替 尼 (larotrectinib/LOXO- 101/Vitrakvi) 是一种泛瘤种精 准靶向治疗药物, 已于2018 年被FDA 批准用于治疗各 种具有 NTRK 基因融合肿瘤, 包括胰腺癌[ 16] 。虽然 NTRK 融合在胰腺癌中非常罕见, 但实际发生率并无 标准统计, 且在选定的群体中已经观察到TRK 抑制剂 的良好实质性反应。因此, 进一步研究该靶向治疗策 略是合理且有前景的。

2.2.5   间质表皮转化因子(cellular-mesenchymal epithelial transition factor, c-Met) 抑制剂 c-Met 是一 种多功能跨膜酪氨酸激酶, 其在胰腺癌组织中的表达 被上调, 并可作为受体结合肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor, HGF), 通过激活PI3K/AKT、MAPK/ERK 及FAK 等信号传导途径, 以促进胰腺癌细胞的增殖、迁 移和侵袭并介导耐药性。c-Met 也是一种潜在的胰腺癌 干细胞 (pancreatic cancer stem cells, PCSCs) 表面标志 物, 其高表达能够诱导体外的肿瘤球形成, 且可增加胰 腺癌细胞在免疫缺陷小鼠的致瘤潜力 。Cabozantinib (XL184) 是 c-Met 和 VEGFR-2 的双重抑制剂 。 目前, 已有多项cabozantinib 与免疫药物联用的临床研究, 如 联 合 pembrolizumab (NCT05052723) 和 atezolizumab (NCT04820179) 。其他 c-Met 抑制剂还包括 AL2846、 merestinib  (LY-2801653) 、 crizotinib  和 capmatinib (INC280) 。它们均在临床前研究中初步显示了抗胰腺 癌活性, 但尚未开展针对胰腺癌的临床研究或处于临 床I 期阶段。

2.2.6  多激酶抑制剂 多激酶抑制剂同样在胰腺癌的 治疗中发挥了重要作用。舒尼替尼 (sunitinib) 是一种 口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂, 其已于 2016 年被 FDA 批准用于不可手术或转移性胰腺源性 神经内分泌肿瘤的治疗。Masitinib 是另一种选择性靶 向 CSF- 1R、c-Kit、LYN、FYN、PDGFR 的小分子 RTKs 抑制剂。临床研究显示, 与安慰剂组相比, masitinib 与 吉西他滨联合在伴有“疼痛”( 100 mm 量表上 VAS 评 分 > 20 mm) 的PC 患者和具有特定有害的基因组生物 标志物 (genomic biomarker, GBM) 患者的两个亚群中 产生了显著的生存优势[ 17]。

2.3  其他激酶及酶抑制剂

2.3.1  黏着斑激酶 (focal adhesion kinase, FAK) 抑制剂 FAK 是一种定位于黏着斑的非受体性酪氨酸激 酶, 为整合蛋白介导的信号转导中的重要成员。FAK 在大多数 PDAC 中被高度激活, 并与肿瘤大小和肿瘤 分期显著相关, 其高表达可诱导免疫抑制性微环境 [低水平 CD8+ T 淋巴细胞和高水平 CD206+ 巨噬细胞、 骨髓源性抑制细胞 (MDSCs) 和调节性 T 细胞 (Tregs)] 和高水平纤维化, 从而介导 PDAC 的免疫抗性和化疗 耐药 。激活的 FAK 还可通过介导下游 Ras/ERK 通路 的激活, 以调节胶原蛋白 III 和 V、骨膜素及骨桥蛋白 等关键细胞外基质 (extracellular matrix, ECM) 蛋白和 赖氨酰氧化 酶样 蛋 白 2 (lysyl oxidase like protein 2, LOXL2) 的表达, 并诱导 ECM 的产生和重塑, 从而促 进胰腺肿瘤的侵袭和转移[ 18] 。临床前数据表明, FAK 抑制剂和程序性细胞死亡蛋白- 1 (programmed death- 1, PD- 1) 检查点阻滞剂联合使用可在胰腺癌中产生协 同和显著的抗肿瘤作用, 这促使了一项旨在测试FAK 抑制剂 (defactinib/VS-6063) 联合 pembrolizumab 和吉 西他滨在晚期胰腺癌中的安全性、耐受性和抗肿瘤功 效的I 期临床试验 (NCT02546531) 的开展。研究结果 显示该联合方案耐受性良好, 并具备初步的临床活性。此外, defactinib 联合pembrolizumab 用于可切除胰腺导 管腺癌的新辅助治疗 (NCT03727880) 和defactinib 联合 立体定向放射治疗 (stereotactic body radiation therapy, SBRT) 用于局部晚期胰腺癌患者 (NCT04331041) 的 两项 II 期临床研究正在进行。GSK2256098 是一种高 选择性的靶向FAK Y397 磷酸化位点的小分子FAK 抑制 剂, 可以剂量依赖的方式抑制 PDAC 细胞的生长和存 活[ 19] 。值得注意的是, FAK 抑制剂的长期使用可导致耐 药的发生, 这可能是由 STAT3 的反馈性激活所介导。  

2.3.2  ATMRad3关激酶 (ataxia telangiectasia and Rad3-related protein kinase, ATR) 抑制剂 在 PDAC 细胞中存在ATM 突变, 这种突变可增加胰腺癌小鼠模 型的基因组不稳定性和转移潜能, 且突变导致的缺陷 可进一步增加胰腺肿瘤细胞对互补的 ATR 通路的依 赖性[20] 。因此, ATR 对于ATM 突变患者是一个有希望 的治疗靶点 。Ceralasertib (AZD6738) 是一种 ATR 激 酶抑制剂, 其在 I 期临床试验中显示与奥拉帕利 [聚 ADP 核糖聚合酶 (poly ADP ribose polymerase, PARP) 抑制剂] 或放疗联用可延迟肿瘤的生长, 且提高放疗 敏感性, 而与同源重组修复 (homologous recombina‐ tion repair, HR) 状态无 关 , 这提示 AZD6738 良好 的 应用潜力 。 目前, 一项评价 ceralasertib 单独和联合 奥 拉 帕 尼 在 各 种 胰 腺 癌 中 疗 效 的 II 期 临 床 试 验 (NCT03682289) 正在进行中。

2.3.3  PARP抑制剂 PARP 是修复DNA 单链断裂和 复制叉损伤的关键成分。PARP 抑制剂在乳腺癌易感 基因 (breast cancer susceptibility gene, BRAC) 突变的 PDAC 中具有显著的抗肿瘤作用, 其作用机制是通过 催化抑制和捕获单链断裂处的 DNA 上的 PARP, 导致 单链损伤的累积, 进一步引发双链断裂。由于同源重 组缺陷 (homologous recombination deficiency, HRD) 肿瘤无法准确修复, 这可导致DNA 损伤累积从而介导 肿瘤细胞死亡 。奥拉帕尼 (olaparib) 是一种 PARP 抑 制剂, 其在一项随机、双盲、安慰剂对照的III 期临床试 验 (NCT02184195) 中显著改善了生殖系 BRCA 突变 (germline BRCA mutation, gBRCAm) 的转移性胰腺癌 患者的中位无进展生存期 (7.4 个月 vs 3.8 个月; P = 0.004), 风险比率 (hazard rate, HR) 为 0.53; 95% 置信区 间 (confidence interval, CI) 为 0.35~0.82, 并于 2019 年 获该适应症的 FDA 批准[21] 。另一项单臂 II 期临床试 验 (NCT03140670) 评 估 了 PARP 抑 制 剂 鲁 卡 替 尼 (rucaparib) 对晚期PC 和致病性生殖系或体细胞BRCA 或 BRCA2 的 伴 侣 和 定 位 子 (partner and localizer of BRCA2, PALB2) 突变患者的维持性单药治疗疗效, 结 果显示rucaparib 耐受性良好, 无剂量限制性毒性, 这一 发现扩大了PARP 抑制剂的受益人群。此外, PARP 抑 制剂或铂类药物还可提高PDAC 对放疗的敏感性。在 BRCA1 和BRCA2 突变的PDAC 患者中, PARP 抑制剂 或铂类药物的放射治疗应答率超过 70%, 优于标准一 线化疗 (如吉西他滨) 的应答率。

2.3.4  蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylases, HDACs) 抑制剂  HDACs 是维持染色体的基本组成单元核小 体中组蛋白乙酰化平衡的关键酶类之一, 具有催化组 蛋白的去乙酰化作用, 介导基因转录抑制过程。多种 HDACs 在 PDAC 中 过表达 , 包 括 HDAC1、HDAC2、 HDAC3 和 HDAC7, 并与增殖、凋亡、上皮- 间充质转 化 (epithelial-mesenchymal transition, EMT) 等致癌程 序密切相关 。如 HDAC1 和 HDAC2 可与钙黏蛋白 1 (cadherin 1, CDH1) 基因的启动子结合从而下调胰腺癌 中 E-钙黏蛋白的表达。HDAC2 还可减少促凋亡蛋白 NADPH 氧化酶激 活 蛋 白 (NADPH oxidase activator, NOXA) 的表达以介导胰腺癌细胞治疗耐药性[22] 。根 据化学性质的不同, HDAC 抑制剂分为苯甲酰胺、类异 羟肟酸类、环状四肽类、短链脂肪酸类等 。恩替诺司 (entinostat/MS-275) 是一种选择性苯甲酰胺类HDAC1 和 HDAC3 抑制剂, 可抑制多种胰腺癌细胞系的异种 移植瘤的生长, 具有剂量依赖性, 其抑制作用机制可能 与诱导细胞 G2/M 周期阻滞相关 。此外, entinostat 与 免疫检查点抑制剂联用可在 Panc02 转移性胰腺癌小 鼠模型中显著降低 MDSCs 的免疫抑制作用, 并可诱 导 CD8+ 效应 T 细胞数目的增加[23] 。这促使一项针对 entinostat 联合nivolumab 治疗既往治疗过的不可切除 或转移性胰腺癌的开放标签、对照的 II 期临床研究的 开展 (NCT03250273) 。Ivaltinostat (CG200745) 是一种 新型的异羟肟酸类pan-HDAC 抑制剂, 它可诱导凋亡 蛋白 (PARP 和 caspase-3) 的表达和增加乙酰化组蛋白 H3 (acetylated histone H3) 的水平, 并可联合吉西他滨/ 厄洛替尼在体内、外显示显著的协同抗肿瘤效应, 还可 增强吉西他滨耐药胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性, 降低了ATP 结合盒转运蛋白基因水平, 尤其是多药耐 药 蛋 白 3 (multidrug resistance protein, MRP3) 和 MRP4[24] 。Ivaltinostat 在与吉西他滨和/或厄洛替尼联 合治疗 晚期胰腺癌 的 I 期 临床试验 (NCT02737228) 中显示出理想的药代动力学 (pharmaeokineties, PK) 和 安全性。此外, 一项剂量递增、随机、多中心的 Ib/II 期 临床研究 (NCT05249101) 正在进行中, 它旨在评估 ivaltinostat 与卡培他滨在 FOLFIRINOX 治疗未进展 的转移性胰腺腺癌患者中的疗效、安全性、耐受性 和PK。

2.3.5   赖氨酰氧化酶 (lysyl oxidase, LOX) 抑制剂 LOX 是一种铜依赖性单胺氧化酶, 其定位于 ECM, 并 参与催化ECM 中胶原蛋白和弹性蛋白的交联, 以控制 ECM 的结构和拉伸强度, 从而起到保持组织完整性的 作用。该酶由纤维细胞合成和分泌 (50 kDa 糖基化前酶 原) 并进一步经过溶胶原 C-蛋白水解酶 (C-proteinase) 水解 (29 kDa 成熟酶) 而得到 。其家族成员 LOX 和 LOXL2 被观察到在小鼠转移性胰腺癌组织及胰腺癌 患者中高表达, 并与患者不良预后相关。LOX 可作用 于 HIF- 1α 通路、ERK、PI3K/AKT、NF- κB 及其下游靶 标BCL-2 和Cyclin D1 的激活, 从而影响胰腺癌细胞的 生长、存活、迁移和侵袭 。LOXL2 可通过与锌指转录 因子 (Snail) 相互作用, 诱导 EMT、调节 FAK/Src 活性 及与细胞内黏附分子相互作用, 从而参与 PDAC 细胞 的增殖、侵袭和迁移 。此外, LOXL2 活性增加可促进 原发性 PDAC 的形成并通过调节 FAK 加速衰老逃逸, 还可增加纤维状胶原和 ECM 硬度及导致血管塌陷从 而介导吉西他滨耐药[25] 。以上结果均提示, LOX 可作 为PDAC 的潜在靶点。Simtuzumab (GS-6624) 是靶向 LOXL2 的人源化lgG4 单克隆抗体, 其在原发性和转移 性异种移植肿瘤模型及肝和肺纤维化模型中均有 效[26] 。Simtuzumab 联合吉西他滨的疗效在一项针对 转移性胰腺癌患者的 II 期临床试验 (NCT01472198) 中进行了测试 。虽然该组合并未提高患者的 PFS, 但 却代表了一种靶向 LOX 的可靠策略 。许多小分子 LOX 抑 制 剂 也 逐 渐 被 应 用 到 PDAC 中 , 如 BAPN、 PXS-5505, 但 它 们 在 临 床 中 的 疗 效 仍 有 待 进 一 步 探索。

2.4  细胞因子、趋化因子及其受体抑制剂

2.4.1  转化生长因子-β (transforming growth factor- β, TGF-β)   TGF-β 是一种多功能的细胞因子, 其在胰 腺癌中以肿瘤阶段和微环境依赖的方式发挥着促肿瘤 发生和肿瘤抑制的双重作用。在肿瘤早期阶段, TGF-β 通过促进细胞凋亡和抑制上皮细胞周期进程发挥肿瘤 抑制因子的作用。但在晚期阶段, TGF-β 在胰腺癌组 织中高表达, 并可诱导基因组不稳定性、EMT、血管新 生、免疫逃逸、细胞运动和转移, 从而充当肿瘤启动子 的角色。此外, 基于24 个PDAC 样本的外显子测序结 果, 分析得到的胰腺癌的 12 种核心信号传导途径包含 TGF-β 信号通路 。由此可见, TGF-β 是胰腺癌重要的 治疗靶点 。有研究显示, 使用ppp-siRNA (siRNA 5′端 引入三磷酸基团) 同时沉默 TGF-β 和激活维甲酸诱导 基因 I (retinoic acid inducible gene I, RIG-I) 信号传导 可诱导干扰素调节因子3 (interferon regulatory factor 3, IRF-3) 磷酸化、I 型干扰素 (interferon 1, IFN- 1) 和C-XC 基序趋化因子 10 (C-X-C motif chemokine 10, CXCL10) 的生成及 caspase-9 介导的细胞凋亡, 并可在原位胰腺 癌Panc02 小鼠模型的全身治疗中显示出抗肿瘤活性[27]。这提示TGF-β 反义RNA 分子是一种可取的靶向策略。Trabedersen (OT- 101/AP12009) 作为一种特异性靶向 TGF-β2 mRNA 的硫代磷酸酯反义寡核苷酸, 可明显抑 制胰腺癌细胞增殖并阻断细胞迁移, 在转移性胰腺癌 小鼠模型中则可显著抑制肿瘤生长、抑制血管生成和 淋巴结转移[28] 。其在 I/II 期临床试验 (NCT00844064) 中显示了良好的数据:trabedersen 安全且耐受性良好。唯一预期的不良反应是非严重和暂时性血小板减少。鉴于 TGF-β 作用的双重性, 靶向 TGF-β 药物的研发应 考虑患者的临床背景。否则, 当 TGF-β 发挥肿瘤抑制 作用或者 TGF-β 受体发生突变时, 抗 TGF-β 药物可能 会引起严重的不良反应。

2.4.2  CSF-1及其受体CSF1R抑制剂 CSF- 1 是一种 分泌型细胞因子, 其在 PDAC 中的表达被上调。它可 通过 CFS1R 相互作用, 参与诱导肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophages, TAMs) 消耗及细胞毒 性T 淋巴细胞抗原4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4) 和PD-L1 上调。Pexidartinib (PLX3397) 是一 种同时靶向 CSF1R、c-Kit 和FLT3 的小分子抑制剂, 可 诱导PDAC 原位模型中肿瘤的消退和 TAMs 数量的减 少[29] , 其与 durvalumab 联用在针对晚期或转移性胰腺 癌的 I 期 MEDIPLEX 研究 (NCT02777710) 中表现良 好的安全性和耐受性。

2.4.3  CXC趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4, CXCR4) 拮抗剂  CXCR4 在大多数胰腺癌组织和 癌前病变中表达, 且表达水平随胰腺上皮内瘤变 (pan- creatic intraepithelial neoplasias, PanINs) 进 展 及 其 向 PDAC 的转化而增加 。在胰腺癌 中, CXCR4 与转移 和侵袭密切相关 。它与配体基质细胞衍生 因子- 1 (stromal cell derived factor- 1, SDF- 1) ( 又 称 CXCL12) 相互作用, 可增强趋化性、基质黏附、PDAC 细胞的侵 袭性表型并促进 EMT 。CXCR4+ 癌症干细胞 (CSCs) 存在于侵袭性胰腺肿瘤的前沿, 也表明了CXCR4 在侵 袭过程中的重要作用。此外, 肿瘤中激活的 CXCL12/ CXCR4 还可通过局部自分泌和旁分泌机制促进肿瘤生 长并可通过抑制T 细胞浸润和激活免疫抑制因子从而 限制免疫监视[30] 。这提示了靶向 CXCR4 疗法联合免 疫疗法的应用潜力 。Motixafortide (BL-8040) 是一种 靶向 CXCR4 的合成多肽, 可增加 CD8+ 效应 T 细胞肿 瘤浸润并减少髓源性抑制细胞和循环调节性 T 细胞。Motixafortide 与pembrolizumab 联合化疗在 COMBAT/ KEYNOTE-202 临床试验 (NCT02826486) 中显示良好 的安全性和耐受性, 且在预后不良和病情严重的转移 性胰腺癌患者中显示出改善疗效的迹象[31] 。Plerixafor (AMD3100) 是一种小分子CXCR4抑制剂, 可诱导PDAC 原位瘤模型小鼠中癌细胞间 T 细胞的快速聚集, 并可 与 α -PD-L1 协同作用, 从而减少癌细胞以抑制肿瘤的 生长。它还可有效降低高表达CXCR4 的胰腺癌细胞在 裸鼠体内的转移潜能[32] , 并且在晚期胰腺癌患者中具 有良好的安全性 (NCT02179970) 。目前正在进行一项 评估 plerixafor 联合 cemiplimab 治疗转移性胰腺癌患 者的安全性和临床活性的II 期试验 (NCT04177810) 。

2.4.4   CC 趋化因子受体2 (chemokine C-C-motif receptor 2, CCR2) 抑制剂 在PDAC 中, CCL2-CCR2 趋化因子轴参与肿瘤相关 TAMs 的募集, 这种募集作 用所诱导的 TAMs 在肿瘤微环境中的迁移有助于免 疫抑制环境的发展, 且还与 PDAC 的化学放射抗性相 关。PF-04136309 是一种 CCR2 抑制剂, 其在小鼠原位 瘤模型中可抑制肿瘤的生长并减少肝转移和 TAM 浸 润 。一项针对可切除和局部晚期胰腺癌患者的 Ib 期 临 床 试 验 (NCT01413022) 显 示 , PF-04136309 联 合 FOLFIRINOX 治疗组的客观有效率为49% ( 16/33), 且 该组患者被观察到 TAMs 和 Treg 数量减少及 CD4+ 和 CD8+ T 细胞增多[33]。

2.5  其他

2.5.1   自噬抑制剂 自噬 (autophagy) 是一种动态调 节的分解代谢途径, 包括 3 种类型: 巨自噬、微自噬和 伴侣蛋白介导的自噬, 其中巨自噬是PDAC 主要被激活 的途径。几种PDAC 细胞系和PanIN 进展至PDAC 的 后期阶段均显示高水平的自噬活性, 包括自噬体和自 噬溶酶体的数量和大小增加。胰腺癌细胞可利用自噬 从分解的底物中获得葡萄糖和氨基酸, 为三羧酸循环 (tricarboxylic acid cycle, TCA)、氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation, OXPHOS) 和ATP 生物合成提供燃料, 以应对高细胞分裂率和营养缺乏所造成的压力, 从而驱动PDAC细胞的存活 。羟氯喹 (hydroxychloroquine, HCQ) 是一种 4-氨基喹啉衍生物类自噬抑制剂, 与氯 喹作用相似但毒性更小, 其也被报道具有抗胰腺癌活 性。针对HCQ 治疗胰腺癌的多项临床试验显示已完成 或正在进行。此外, 有研究报道, 自噬可选择性地靶向 主要组织相容性复合体I 类 (MHC-I) 降解并与CD8+ T 细胞浸润减少密切相关, 因此自噬是胰腺癌细胞免疫 原性的关键调节因子[34] , 这提示了自噬抑制剂与双重 免疫疗法 (PD- 1+CTLA-4 抑制剂) 联用的潜在价值。未来仍需要更多的临床试验去证实该方案的疗效。  2.5.2  透明质酸酶 (hyaluronidase, HAase) 疗法 透 明质酸 (hyaluronic acid, HA) 是一种天然存在的非硫 酸 化 糖 胺 聚 糖 , 为 正 常 ECM 的 主 要 成 分 。HA 在 PDAC 中高表达, 并与肿瘤进展、治疗抗性和不良预后 相关 。HA 聚合物可通过结合和捕获水分子, 影响组 织结构、延展性和 ECM 完整性, 还可增加肿瘤硬度和 肿瘤基质的间质液压, 从而减少药物递送效率。此外, HA 还能与 CD44 相互作用, 通过调节酪氨酸受体, 促 进血管生成、EMT 和化疗耐药性[35] 。透明质酸酶则能 够降低体内透明质酸的活性, 从而提高组织液体渗透 能力。因此, 利用HAase 降解HA 是一种可行的策略。PEGPH20 是一种聚乙二醇化重组人透明质酸酶, 被报 道可降低胰腺肿瘤 HA 含量和间质液压, 其与吉西他 滨联用可诱导基质重塑并提高荷瘤小鼠生存率[36]。

2.5.3  L- 天冬酰胺酶(L-asparaginase, L-asp) 疗法L-asp是一种酰胺基水解酶, 能够在血液中特异性催化 天冬酰胺 (asparagine, Asn) 水解为L-天冬氨酸和氨, 从 而使某些肿瘤无法摄取足够的天冬酰胺从而导致其细 胞增殖受到抑制, 以达到抗肿瘤的目的, 但对正常细胞 影响较小 。这种酶疗法自 1966 年以来一直用于治疗 白血病, 目前正在探索将其用于其他恶性肿瘤的治疗, 包括胰腺癌。然而, L-asp 疗法存在限制其应用的重大 问题, 包括免疫原性和严重过敏反应。此外, 由于其半 衰期短且清除速度快, L-asp 必须大剂量重复给药才能 产生有益的临床结果。为了克服L-asp 的这些问题, 已 经研究了这种酶的各种化学修饰, 包括:将小的水溶性 分子, 如葡聚糖、聚乙二醇 (PEG) 和乙酸酐等附着在 L-asp 上, 或者利用红细胞将酶进行包封, 从而降低免 疫 原 性 并 延 长 酶 活 性 的 循 环 半 衰 期[37] 。Eryaspase (ERY-001) 由红细胞封装L-天冬酰胺酶所组成。据报 道无论天冬酰胺合成酶 (asparagine synthetase, ASNS) 表达水平如何，Eryaspase 与吉西他滨或FOLFOX 联合 可显著改善转移性胰腺癌患者的mOS[38]。

2.5.4  代谢酶抑制剂 胰腺癌细胞表现出广泛的糖 代谢重编程, 表现为葡萄糖摄取增多、乳酸生成增加 及高糖酵解通量 。三羧酸循环作为糖代谢的主要途 径, 其对于肿瘤细胞存活和增殖至关重要。Devimistat (CPI-613) 是两种三羧酸循环关键酶 (丙酮酸脱氢酶 和 α - 酮戊二酸脱氢酶) 的选择性抑制剂, 可靶向肿瘤 细胞中线粒体能量代谢改变形式并引起线粒体酶活 性的变化, 进而导致肿瘤细胞凋亡、坏死和自噬[39]。在 一 项针对 转 移 性胰 腺癌 患 者 的 I/II 期 临床试验 (NCT03699319) 中 , 与 FOLFIRINOX 治 疗 组 相 比 , devimistat 联 合 mFOLFIRINOX 组 的 客 观 缓 解 率 达 61% 。然而, 一项针对转移性胰腺癌的 III 期临床试验 (NCT03504423) 报道, 在 mFOLFIRINOX 中加入devi‐ mistat 并不能显著改善客观缓解率 (objective response rate, ORR)、PFS 或 OS 。胰腺癌潜在靶点及靶向药物 如图2 所示。

3  免疫治疗

免疫治疗已成为一种新的癌症治疗方式, 但在治 疗胰腺癌方面取得的成功有限, 如单用免疫检查点抑 制剂对胰腺癌无效。这可能是因为胰腺癌具有较低的 免疫突变负荷和新表位负荷 (癌细胞免疫原性低、产 生免疫原性抗原很少), 以及很少或没有内源性肿瘤浸 润淋巴细胞, 被认为是免疫反应差的癌症。与此同时, TAMs、MDSCs 和 Tregs 还促使PDAC 免疫抑制微环境 的形成[40] 。因此, 联合免疫疗法 (双/多免疫检查点阻 断、不同免疫疗法之间的组合) 或免疫疗法与放化疗、 靶向药物联用是未来的发展方向。

3.1  免疫检查点抑制剂

3.1.1  PD-1/PD-L1，CTLA-4单抗免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint inhibitors, ICIs) 是基于相应的 免疫检查点开发的单克隆抗体或小分子药物, 其中 PD- 1 单 抗 (pembrolizumab、nivolumab)、PD-L1 单 抗 (durvalumab) 和 CTLA-4 单 抗 (lpilimumab、tremeli- mumab) 在胰腺癌免疫治疗领域中的研究较多。虽然 CTLA-4 和 PD- 1 途径在胰腺癌中上调, 但广泛的抑制 机制导致这些药物单用无效[41] 。这提示了联合用药的 重要性, 如结合放/化疗及其他免疫药物等。值得一提 的是, 有研究表明免疫检查点抑制剂单用或许可成为 具有特定特征胰腺癌的有效疗法, 如DNA 错配修复缺 陷 (DNA mismatch repair deficient, MMR-D)/高微卫星 不稳定性 (high microsatellite instability, MSI-H) 胰腺 癌 。这是由 PDAC 中遗传的种系突变 (称为 Lynch 综 合征) 或 MMR 基因 (MLH1、PMS2、MSH2、MSH6) 的 双等位体细胞失活 (biallelic somatic inactivation) 所导 致。MMR-D 和MSI-H 通常与高肿瘤突变负荷 (tumor mutation burden, TMB) 相关 。高 TMB 增加了新抗原 的潜在数量, 这些新抗原可以由肿瘤细胞呈递并被宿 主免疫细胞识别, 即迁移到TME 中的肿瘤浸润淋巴细 胞 (tumor infiltrating lymphocytes, TILs) 。TILs 特别是 CD8+ T 细胞, 可协调显著的抗肿瘤反应以消除肿瘤细 胞。因此, 该类型的胰腺癌患者可能对免疫疗法敏感。在ASCO 指南中, 派姆单抗 (pembrolizumab) 被推荐作 为 MMR-D 或 MSI-H PDAC 患者的二线治疗药物[42]。这是基于 KEYNOTE- 158 临床研究的结果 。遗憾的 是, 微卫星不稳定高 (MSI-H) 在胰腺癌中较为罕见, 其 患病率可能仅在 1% 左右。

3.1.2  CD40 单抗 靶向其他与免疫调节相关的蛋白 也是一种潜在的策略 。据报道, T 细胞浸润与 PDAC 临床结果改善密切相关, 这提示了 T 细胞在 PDAC 治 疗中的重要地位。CD40 是一种 I 型膜糖蛋白, 被报道 可通过诱导抗原呈递细胞的活化, 促进促炎细胞因子 的释放和 T 细胞活化, 从而有助于改善 T 细胞浸润[43]。目前, 已有多种用于胰腺癌的 CD40 激动剂以人源化 单 克 隆抗体 的 形 式被研 发 , 如 YH-003、mitazalimab (ADC- 1013)、giloralimab (ABBV-927)、CDX- 1140 和 sotigalimab (APX005M) 等, 可通过特异性结合 CD40 受体, 促进抗原呈提细胞的活化, 从而正向调控抗肿瘤 T 细胞反应。它们与化疗或免疫疗法组合用于胰腺癌 治疗的临床研究最高处于 II 期阶段 (NCT0503149、NCT04888312 、NCT04807972 、NCT04536077、 NCT03214250) 且目前尚在进展中, 其临床疗效仍需 要进一步确认。

3.1.3  吲哚胺2, 3- 双加氧酶 (indoleamine 2, 3-dioxy‐ genase, IDO) 抑制剂  IDO 作为一种催化L-色氨酸向 犬尿氨酸转化的酶, 可抑制T 细胞反应并增强Tregs 功 能 。IDO 在 胰 腺 肿 瘤 细 胞 高 表 达 , 可 通 过 降 低 NKG2D、NKp30 和穿孔素阳性NK-92 细胞的比例以介 导 NK 细胞功能障碍, 从而促进胰腺癌细胞免疫逃 逸[44] 。这提示了IDO 作为潜在靶点的可能性。Indoxi‐ mod (NLG-8189) 是一种靶向 IDO 途径中多个靶点的 小分子抑制剂, 其在临床前模型中显示与化疗联用具 有协同作用 。在一项 I/II 期临床研究 (NCT02077881) 中, indoximod 联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇在转移性 胰腺癌患者中具有良好的耐受性和临床活性: 患者的 mOS 为 10.9 个月, ORR 为46.2% (48/ 104), 且具免疫应 答 的 患 者 的肿瘤 内 显 示 CD8+ T 细 胞 密度 增 加[45]。Epacadostat (INCB-24360) 是一种口服的选择性抑制 IDO1 的羟胺类小分子。然而, 在I/II 期ECHO-203 临床 研究 (NCT02318277) 中, 经 epacadostat 单药治疗的晚 期胰腺癌患者未观察到客观反应 。目前, epacadostat 联合环磷酰胺和胰腺疫苗 (GVAX) 针对转移性胰腺癌 患者的 II 期临床试验 (NCT03006302) 正在进行, 以测 试联合用药的可行性。

3.2  肿瘤免疫疫苗

肿瘤疫苗也是免疫领域的研究热点之一, 其被应 用于多种癌症的治疗, 包括胰腺癌。多种PDAC 疫苗逐 渐被研发, 包括全细胞、树突状细胞 (DC)、DNA 和肽疫 苗, 并通过靶向突变 KRAS (mDC3/8-KRAS vaccine)、 GAST  (G17DT) 、端 粒 酶 (GV1001) 、MUC- 1/CEA (PANVAC)、WT1 (TLP0-001)、TLR9 (vidutolimod) 等调 动机体产生免疫应答[46] 。然而, 胰腺癌疫苗的研发并不 顺利, 许多药物停滞在临床III 期阶段。Algenpantucel-L 是一种由 HAPa- 1 和 HAPa-2 两种同种异体胰腺癌细 胞改造并以表达鼠 α -( 1,3)- 半乳糖基转移酶 [α -( 1,3)- galactosyltransferase, α - 1,3-GT] 为特征的全细胞疫苗。它可介导肿瘤细胞发生超急性排斥反应, 并具有补体 和抗体依赖性细胞毒性。Algenpantucel-L 与化放疗联 用首先在可切 除胰腺癌辅助治疗 的 II 期 临床试验 (NCT00569387) 中取得初步成效: 患者的 12 个月无病 生存率和总生存率分别为 62% 和 86% 。然而, 在随后 的两项 III 期临床试验 (NCT01072981、NCT01836432) 中, Algenpantucel-L 联合放化疗并未达到预期的疗效。GV1001 (tertomotide hydrochloride) 是一种由 16 个氨 基酸组成的端粒酶多肽疫苗, 其与粒细胞-巨噬细胞集 落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-GSF) 联合在一项针对不可切除胰腺癌患 者的 I/II 期临床试验中可引起 63.2% (24/38) 的患者出 现免疫应答并可延长mOS 。但在另一项 III 期临床研 究 (NCT02854072) 中, 与单独化疗组相比, GV1001 与 吉西他滨/卡培他滨却并未改善局部晚期和转移性胰 腺癌患者的 OS 。G17DT 是一种胃泌素 17 (GAST17) 疫 苗 , 其 单 用 (NCT02118077) 或 与 吉 西 他 滨 联 用 (NCT00044031、NCT03200821) 在 晚 期 胰 腺 癌 的 疗 效进行 3 项 III 期临床试验中, 其结果也不尽如人意。这可能与试验周期长导致肿瘤进展有关。目前, 其他 疫苗也在积极研发中, 如 TLP0-001 是一种负载Wilms tumor- 1 (WT1) 肽的DC 疫苗, 可诱导抗肿瘤WT1 特异 性免疫反应和肿瘤消退, 其联合 S- 1 用于化疗无效的 局 部 晚 期 或 转 移 性 胰 腺 癌 患 者 的 III 期 临 床 试 验 (UMIN000027179) 正在进行。PANVAC (CVAC-301) 是 以痘病毒为载体的 CEACAM5 和 MUC1 疫苗, 可诱导 受感染的细胞表达非特异性受体配体和肿瘤抗原, 从而 克服免疫逃逸。在一项 I 期临床试验 (NCT00669734) 中, PANVAC 联合 sargramostim 可延长出现免疫反应 的胰腺癌患者的生存期 。目前, 一项随机、对照 III 期 临床研究 (NCT00088660) 正在测试PANVACTM-VF 与 GM-CSF 联合化疗在吉西他滨治疗失败的转移性胰腺 癌患者中的安全性和有效性。

3.3  免疫细胞治疗

利用间皮素 (MSLN)、CEA、MUC1、HER2 及突变 KRAS 等作为抗原靶标的过继 T 细胞疗法 (adoptive T cell therapy, ATCT) 也被应用于胰腺癌的治疗中, 并具 有广阔的前景。但在后续发展中, 多个问题仍需解决, 包括: ① 探索稳定表达、普适性的抗原靶点; ② 增强 CAR-T 细胞活性、存活及侵袭等; ③ 降低 CAR-T 的毒 性等; ④ 探索联合治疗方法等。总之, 虽然大多数药 物处于临床研发的初期阶段, 但无疑是未来胰腺癌治 疗的新兴希望[47]。

4  胰腺癌治疗的总结与展望

胰腺癌治疗仍以手术切除为主, 并结合放化疗等综合治疗 。自 1996 年吉西他滨被批准后, 各种化 疗方案被提出, 包括吉西他滨+ 卡培他滨、替吉奥、mFOLFIRINOX 等作为可切除胰腺癌辅助化疗的一线方案、吉西他滨+厄诺替尼或白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX、 替吉奥等作为晚期转移性胰腺癌的一线治疗方案。但这 些化疗方案均存在耐药性及患者生存率未得到较大改善 等问题。这促使了靶向药物及免疫治疗药物的研发。

靶向药物的策略包括抑制胰腺癌细胞的生长和增 殖、迁移和侵袭以及癌细胞干性、诱导肿瘤细胞凋亡、调节表观遗传、基质及肿瘤微环境等。然而, 分子靶点无法成药、毒性、不良反应及耐药性等问题使得药物产出率低, 且胰腺癌的高度异质性和发生发展机制的复 杂性更是加剧了药物研发的困难性。但也有部分药物 取得可喜进展, 如厄洛替尼、奥拉帕尼、派姆单抗等已 被FDA 批准用于特定类型胰腺癌的治疗, 多项新型药 物被授予孤儿药地位。

在免疫药物方面, 新型免疫检查点抑制剂 (PD- 1/ PD-L1、CTLA4、CD40、IDO)、肿瘤疫苗 (靶向 KRAS、 GAST、MUC- 1/CEA、WT1、TLR9、多肽疫苗及全细胞 疫苗)、免疫细胞治疗均取得一定进展, 但相关的临研究较少、多数临床研究未能显示显著的疗效及患者 生存的明显改善, 未来仍需进一步研究。此外, 由于胰 腺癌的免疫抑制特性促使单一免疫疗法的反应有限, 各种类型的联合治疗, 如双/多免疫检查点阻断、免疫 疗法与放化疗的组合以及不同免疫疗法之间的组合, 是未来胰腺癌免疫治疗的发展方向。

庆幸的是, 随着各种组学技术、类器官技术等的发展, 胰腺癌的分子分型及发生发展机制更加明确, 这对于推进靶向、免疫药物的研发以实现胰腺癌的精准治 疗具有十足重要的意义。从药物制剂方面, 胰腺癌靶 向纳米递药系统的开发有助于实现靶向药物的增效减 毒[48] 。总之，鉴于胰腺癌的发生发展由各种突变和信 号因子失调驱动而不依赖于单一的途径, 多靶点药物 的开发及药物联用无疑是胰腺癌治疗的未来策略。