文献速览 | 敏感结核病不良治疗结局相关细菌遗传因素的全基因组关联分析

作者：陈义旺，江琦，培尔顿·米吉提，Takiff HE，高谦

第一作者及单位：陈义旺，复旦大学上海医学院基础医学院教育部/卫健委/医科院医学分子病毒学重点实验室，国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院

通信作者及单位：高谦，复旦大学上海医学院基础医学院教育部/卫健委/医科院医学分子病毒学重点实验室，国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院

The mutational signatures of poor treatment outcomes on the drug-susceptible Mycobacterium tuberculosis genome

Chen Y, Jiang Q, Peierdun M, Takiff HE, Gao Q.

Elife, 2023, 12:e84815.

doi: 10.7554/eLife.84815.

PMID: 37133242.

目的

导致结核病患者不良治疗结局的风险因素一直备受关注，耐药性被认为是最重要的细菌因素，目前对其他的细菌因素仍缺乏了解。本研究拟通过分析敏感结核病患者体内结核分枝杆菌全基因组测序数据，系统鉴定与治疗结局相关的细菌遗传因素。

方法

对2009—2020年来自上海、四川和黑龙江3个研究现场的所有初治敏感结核病患者治疗前结核分枝杆菌分离株的全基因组测序数据进行分析，根据突变频率将单核苷酸多态性（SNP）分为固定突变（≥75%）和不固定突变（<75%）。参考世界卫生组织（WHO）的标准将测序菌株关联患者的治疗结局分为治疗成功、不良结局和其他，并利用全基因组关联研究（GWAS）鉴定与不良结局相关的遗传变异。基于多因素logistic回归分析确定不良结局相关风险因素，并构建患者治疗结局的临床预测模型。

结果

研究期间3个现场的初治敏感结核病患者共计3496例，其中治疗成功的患者占88.8%（3105/3496），不良结局的患者占2.6%（91/3496），其他结局的患者占8.6%（300/3496）。GWAS分析鉴定出14个与不良结局相关的固定突变，不良结局的患者体内结核分枝杆菌中携带至少1种GWAS鉴定的固定突变的比例仅为24.2%（22/91）。不固定突变类型分析发现，不良结局的患者体内结核分枝杆菌的氧化损伤的突变特征（C>T/G>A）比例更高（26.3%和22.9%，P = 0.027）。风险因素分析结果显示，GWAS鉴定的固定突变（OR = 3.75，95%CI：2.21～6.15）、性别（OR = 2.85, 95%CI: 1.49～6.15）、年龄（1-year increase, OR = 1.03, 95%CI: 1.01～1.04）和诊断延迟时间（1-week increase, OR = 1.02, 95%CI: 1.01～1.04）均与不良治疗结局独立相关。临床预测模型结果显示，仅基于宿主因素预测不良结局的曲线下面积（AUC）显著高于仅基于细菌因素的AUC（0.70 和0.58, P < 0.001），但显著低于基于细菌因素和宿主因素相结合的AUC（0.70和0.74, P = 0.010）。

结论

敏感结核分枝杆菌基因组上存在与不良治疗结局相关的遗传变异，但其影响有限，难以作为临床预测指标。与细菌因素相比，宿主因素对敏感结核病患者治疗结局的影响更大。

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