重发：2 例脑外科病例抗菌治疗的药学监护

重发：2 例脑外科病例抗菌治疗的药学监护

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（2024-10-03，整理本文，未见具体内容，现重发原文全文：

2例脑外科病例抗菌治疗的药学监护（2稿）

浙江省台州市第一人民医院, (浙江黄岩218020)

辛学俊1,杨明2，周岩方2，陈敏江2，（1，药剂科，2 脑外科）

2011，1，17—19（完成初稿）

摘要：

本文总结2例医药结合治疗颅内感染的成功病例。

例1, 男，62岁, 首次脑脓肿，行“开颅脑脓肿穿刺引流术+去骨瓣术”，好转出院。3个月后再次脑脓肿复发，转至上海上级医院，行“开颅脑脓肿切除术”，脓肿培养示：厌氧菌感染，术后予美罗培南，利奈烷胺针，甲硝唑等治疗，病情稍稳定后，于2010，9，19，转回本院治疗。经利奈烷胺针，美罗培南，头孢哌酮舒巴坦，甲硝唑等联合抗菌治疗，效果不佳。存在病原学不明，病情严重，已化巨额费用，家属敏感等疑难。邀请临床药学会诊。临床药师和主管医生共同分析，运用诊断性抗菌倾斜治疗思路，明确治疗方向，取得治疗成功，好转出院。

例2：女，50岁，脑出血，术后，突发高热40℃，脑脊液培养：大肠埃希菌，ESBL（+），按药敏提示，应用美洛培南抗菌治疗，疗效不佳。临床药师会诊建议，强化抗G-菌治疗，加用哌拉西林他唑巴坦，停用抗G+菌药。同时建议，改用美洛培南延长给药时间3小时（微泵给药）。结果，微泵方案未落实时疗效仍不佳，改用微泵给药，上述方案立显预期疗效，最后治愈出院。

关键词 药效学/药动学，药学监护，利奈烷胺，万古霉素，美洛培南，甲硝唑，哌拉西林，他唑巴坦，微泵给药

1， 病例1，脑脓肿术后患者基本资料

男，62岁，因“脑脓肿两次术后20余天”入院（2010，9，19，16：10）。4个月前患者因反应迟钝，在我院诊为：脑脓肿，行“开颅脑脓肿穿刺引流术+去骨瓣术”，术后万古霉素及美罗培南强力抗感染治疗，好转出院。约一个月前再次出现反应迟钝，复查头颅CT示：脑脓肿复发，转至上海上级医院，行“开颅脑脓肿切除术”，脓肿培养示：厌氧菌感染，术后予美罗培南抗感染治疗，效果欠佳，改为利奈烷胺针治疗，效果可，病情稍稳定转回我院治疗。目前无恶心、呕吐、无抽搐，无呼吸困难，无偏瘫、失语、无大小便失禁。

查体：GCS15分，反应迟钝，两侧瞳孔等大等圆，直径0.3cm，对光反射灵敏，骨窗压力不高，两肺呼吸音清，未闻及明显干湿罗音，腹平软，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，两侧巴氏征（-）。

辅助检查：头颅CT：脑脓肿术后改变。

诊疗计划：

1， 完善各项常规检查：血尿粪常规，肝肾功能，心电图等。

2， 动态头颅CT检查，了解颅内情况。

3， 抗感染（利奈烷胺），营养（丙氨酰---谷氨酰胺针），对症支持治疗，定期查脑脊液。

抗菌治疗：

利奈烷胺针，0.6 q12h，16/9，16：10----30/9，10：50

美罗培南针，0.5 q8h，21/9，12：45， ----25/9，11：30

头孢哌酮舒巴坦，3.0 q8h，25/9，11：30，----6/11，08：50（+NS100ml中）

甲硝唑针250ml,qd  25/9，11：30，---- 27/9，09：45；

检查（摘录）：

■25/9，血常规，WBC，11.7×10⁹/L,中性粒细胞%：83.2%；脑脊液检查（白细胞范围，0-8×10⁶/L）：882；脑脊液检查（蛋白）（范围，15-45mg/dl）：426；

■27/9：血常规，WBC，9.9×10⁹/L,中性粒细胞%：83.2%；脑脊液检查（白细胞范围，0-8×10⁶/L）：880；脑脊液检查（蛋白）（范围，15-45mg/dl）：＞300；

体温：

入院后一直处于38℃--39℃间波动。邀请临床药学会诊讨论。

1，2，医药联合分析讨论：

★27/9：

■ 医生：汇报病情如上。该病例诊断准确，目前存在问题：病原学不明，多次脑脊液细菌培养，均阴性，抗生素治疗，已用了抗G+菌药利奈烷胺；抗G-菌药美罗培南、头孢哌酮舒巴坦；抗厌氧菌药甲硝唑。临床判断，可能为混合感染。但目前疗效不理想。请教抗菌治疗方案。

■临床药学分析：目前唯一病原学依据，是上级医院前期细菌培养资料，本院细菌培养均阴性。如按抗厌氧菌治疗，现在甲硝唑250ml,qd，抗菌力度也并未到位。甲硝唑针用法，美国黄金方案，一天4次，中国药典临床用药须知方案，一天3 次。

■医生：哪今天就改甲硝唑针一天3 次，

达成共识：保留头孢哌酮舒巴坦，3.0 q8h，利奈烷胺针，0.6 q12h，静滴，以观疗效。

★28/9，临床药学跟踪随访：

更改后治疗方案，疗效仍不佳，体温不降，其他指标处原水平；

■临床药学评估：目前患者病原学不明，现有治疗方案无效，抗G+菌，抗G-菌，抗厌氧菌，药物都已用到最高级别。现在诊疗思路，应属于四平八稳方案。但这种四平八稳方案，存在缺陷：治疗无效，分不清是抗生素不对症原因，还是抗菌力度不足无效之原因；如果有效，也不清楚是哪一个药起作用有效，不能明确当前主要是什么菌感染。问：按你们脑外科经验常规分析，脑脓肿一般是什么菌感染为主？

■医生：应该是G+菌为主。不过这次可能是混合感染。

■临床药学：哪应该向抗G+菌倾斜，再加一个抗G+菌药，如夫西地酸等，联合利奈烷胺治疗。如果二者联合无效，应更改为万古霉素，且一定要用原研产品（稳可信）0.5 q8h，静滴。

★29/9，跟踪评估，调整治疗方案效果不佳：

经利奈烷胺针，0.6 q12h，夫西地酸针0.5 q8h，（二联抗G+菌）；头孢哌酮舒巴坦，3.0 q8h，（G-菌）；甲硝唑针250ml, q8h（抗厌氧菌），疗效不佳。表现：体温不降，WBC: 19.7 ,N:91.5 %;

★30/10，调整方案，万古霉素+夫西地酸治疗有效：

停用利奈烷胺，改万古霉素（稳可信）0.5 q8h，+夫西地酸针0.5 q8h，（二联抗G+菌）；保持头孢哌酮舒巴坦，3.0 q8h，（抗G-菌）；甲硝唑针250ml, q8h（抗厌氧菌），疗效显著，当晚体温下降，1/10，体温37℃左右。

★ 后续抗G+菌主导方向治疗，疗效日趋巩固；

持续万古霉素（稳可信）+ 夫西地酸治疗，体温平稳，各项炎症指平稳下降。按抗G+菌主导方向治疗，一直至6/11停用全部抗生素。2010，11，19，好转出院。

2， 例2；脑出血术后抗感染治疗病例；

2，1，基本资料

女，50岁，2010，09-16，18：28，因“突发意识不清5小时”入院；

5小时前患者无明显诱因下突发意识不清，呼之不应，无言语，口吐白沫，家人急送我院急诊，见意识昏迷，无睁眼，无言语，刺痛肢体回缩不明显，查头颅CT见脑室内有出血，有手术指征，急诊术前准备，行“开颅血肿清除术”。

初步诊断：原发性脑内出血，高血压3级。

术后抗感染治疗：

头孢曲松，2.0,q12h，+NS100 ml ，16/9---23/23

万古霉素 0.5,q8h，+NS250 ml 23/9---7/10

美洛培南，0.5,q8h，+NS100 ml 1/10—7/10

1/10，突发高热，体温40℃，2/10血常规：WBC 19.6×10⁹/L，中性粒细胞（%）：96.3%；脑脊液检查（白细胞范围，0-8×10⁶/L）112000；脑脊液检查（蛋白）（范围，15-45mg/dl）：＞300；；2010，10，4，脑脊液培养回报(1/10采样)：大肠埃希菌，ESBL（+）。

药敏报告：

S：泰能，头孢替坦，哌拉西林他唑巴坦，厄他培南，丁胺卡霉素，美平，；

R：喹诺酮类（左氧，环丙），头孢吡肟，庆大霉素，头孢唑啉，SMZ，妥布霉素，氨曲南，头孢他啶，氨苄西林舒巴坦，

应用美平+万古霉素，联合治疗，难以控制感染，6/10晚，邀请临床药学会诊。

2，2，临床药学会诊记录（7/10），

临床医生汇报病情：如上。

医生提问：抗感染用药：1/10，美平0.5q8h,，符合药敏报告提示；万古霉素0.5q8h，体温波动于39℃，疗效并不理想？

临床药师反问：美平是否半小时输液结束？

医生答：常规输液，半小时结束；3/10脑脊液检查，白细胞598，目前有所下降，但体温不降？

临床药师分析建议：

(1)停万古霉素。理由：既明确致病原为G-菌，且产广谱酶，没必要再用抗G+菌药。万古霉素费用可转入加强抗G-菌;

(2)已用美洛培南，剂量也足够，症状不改善，说明抗菌力度不足，加用哌拉西林他唑巴坦3.0,q8h，。

(3)延长美洛培南（美平）静脉给药时间，改为微泵给药3小时。

2，3，临床药学随访监护：

8/10下午，

（1）7-8/10，医嘱已改，停万古霉素，加哌拉西林他唑巴坦3.0,q8h，+NS100 ml；美平改微泵给药方案未落实，与责任组护士一起，核查落实美平微泵给药方案。

（2），体温：7/10 38.8℃; 8/10, 37.8℃

9/10：

已改美平0.5 q8h +NS33 ml，经微泵给药；哌拉西林他唑巴坦3.0,q8h，+NS100 ml，体温当日即下降至正常。

2，4，后续治疗：

美洛培南，0.5,q8h，+NS33 ml，微泵给药---20/10；哌拉西林他唑巴坦3.0,q8h，+NS100 ml--15/10。17/10，早上体温39℃左右，后下降至正常。但17—19/10，脑脊液检查，白细胞总数和蛋白定量有轻度上升，故20/10恢复哌拉西林他唑巴坦3.0,q8h，停用美洛培南，单联继续抗感染治疗，至25/10，各项炎症指标趋正常，停用抗生素。1/11 痊愈出院。

3、体会与讨论：

3，1，病原学不明难治性感染，建立诊断性治疗思路可行性：

降阶梯治疗原则是，病原学不明重症例，尽可能覆盖感染病原体；在一旦病原学诊断明确后（40—72小时），应立即改为敏感和针对性强的窄谱抗菌药物。

临床常有病原学不明，广覆盖抗感染治疗无效的病例，此时应按临床经验判断，实施诊断性治疗试验，给予高级别足量抗生素，联合用药，以求探明病原学方向，为下一步治疗提供实践数据。

3，2，患者营养状况，机体基本素质良好是治疗成功的基础。

2例颅内感染病例，临床药师一直关注病人的基础情况。临床回答，大力支持营养，器官功能尚好，无呼吸系统等并发症存在。

3，3、例1病例中万古霉素替换利奈烷胺的依据：

3，3，1，利奈烷胺治疗皮肤软组织感染的临床治愈率显著优于万古霉素。有研究，对发表时间在2009年3月之前的利奈唑胺和万古霉素的RCT文献进行筛选和数据提取，共10 篇， Meta分析显示：总临床治愈率，不良反应发生率相似；利奈唑胺治疗皮肤软组织感染的临床治愈率显著优于万古霉素[1]。

3，万古霉素抗菌机制优于利奈烷胺；

万古霉素—-以附加损害为指标评估。53年历史，生态学改变---G+菌，基本100%敏感；全世界仅9株耐药；3重作用机制(膜通透性、细胞壁合成、RNA合成)；替考拉宁仅单一机制(细胞壁)；利奈烷胺单一机制(核糖体)[2]，

3，2， 万古霉素联合夫西地酸用药依据

中国指南：“夫西地酸，除局部外用外，不单独应用”[3]。英国指南，单药治疗失败可按药敏，联合使用利福平或夫西地酸。但不宜过多使用利福平[4]。华山医院李光辉课件：夫西地酸、磷霉素、利福平可能有效，但必须联合（万古霉素）用药以防耐药性发生。

4，磷霉素和夫西地酸疗效存在差异

磷霉素具有联合其他抗生素抗G+菌或抗G-菌协同作用[5]。但本例对比，疗效不及万古霉素联合夫西地酸。

5，二联三线抗G-菌抗生素联合治疗，是否违反抗生素合理用药指导原则？

推行药效学/药动学（PK/PD）理论给药理念，提高疗效，缩短疗程，是减缓细菌耐药进度的一项重要进展学说。突破“治疗选择窗”的一项措施之一，是联合用药。[4]

北京大学第一医院陈旭岩教授说：重视患者病情、危险因素，适当参照指南推荐，强调个体化原则，实施系统、立体的治疗[6]。

   对疑难感染病例，仅仅以“用了三线抗生素了”来衡量抗菌力度，评估疗效，可能有失客观。

6，为何改美洛培南（美平）常规静滴微泵给药3小时?

美平(2g q8h)的输注时间延长>3 h,可使MIC 8 μg/ml至16 μg/ml细菌的T>MIC可从40%增至52%[7]。国际抗生素专家在国内抗生素论坛上，多次宣讲这一观点。本例实践证明，微泵延长给药时间疗效优于常规静滴。

7，后续治疗以脑脊液检查指标达标作为停用抗生素标准

例2在9/10联用美平微泵给药+哌拉西林他唑巴坦，体温下降至正常，血常规正常，但脑脊液检查指标仍未下降达标。经持续抗菌治疗，近10天后方始达标正常。

8，丙戊酸钠和美洛培南存在代谢性相互作用；

 脑外科术后患者，常经验性使用丙戊酸钠抗症状性癫痫。但美洛培南与其存在代谢性相互作用，美洛培南会促进丙戊酸钠代谢，降低其血药浓度，减弱其抗癫痫作用。本例治疗中也出现两药同时使用，经提醒临床，监护未发现明显影响丙戊酸钠的治疗。但临床应了解这一特性，出现症状性癫痫控制不理想应分析这一因素。

文献

[1]梁蓓蓓，王睿，蔡云等, 《利奈烷胺与万古霉素治疗革兰氏阳性菌感染的系统评价》，2009年中国药学会,药物临床评价研究专业委员会成立大会,论文集149页 )（ 药讯,2009,2,P9页）

[2] 黄仲义报告,《抗感染药物浓度和疗效及安全性的关系》第二届全国药物性损害与安全用药学术会议，论文集，102页；2010,5,（北京））

[3] 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识，中华实验和临床感染病杂志（电子版）2010，4（２）：55-59；

[4]周颖杰编译　汪　复审校，英国MRSA感染预防和治疗指南，中国感染与化疗杂志，2008，8（1）：80-80；

[5]王瑾，王昆，裴斐，王睿；磷霉素与万古霉素对90株革兰阳性球菌的联合药敏研究，解放军药学学报，2003，19（6）；436—438（药讯，2008年3期，“时间差攻击疗法”的理论与实践）

[6] 肖永红，细菌耐药防突变浓度与抗菌药的合理应用 ，中国医学论坛报，2007，6，28，

[5]陈旭岩，借“东风”，临床医师做些什么，中国医学论坛报。2010年08月26日A2版；

[7] 第二届“今日之声”重症感染高峰会报道，优化β内酰胺类药物抗菌疗效的策略：中国医学论坛报，2008，11，13，（1131期）E5版）。

2011，1，19完成2稿