代谢紊乱治疗靶点？Cell/Nature子刊：发现GPSM1通过控制巨噬细胞中的促炎途径来损害代

G蛋白信号调节剂1（GPSM1）在人群研究中表现出与2型糖尿病（T2D）和体重指数的强遗传关联。然而，GPSM1如何进行这种控制以及在哪些类型的细胞中知之甚少。

2022年11月25日，上海交通大学胡承团队在Nature Communications发表题为“GPSM1 impairs metabolic homeostasis by controlling a pro-inflammatory pathway in macrophages”的研究论文，该研究证明了骨髓GPSM1促进代谢炎症以加速T2D和肥胖的发展。通过抑制脂肪组织促炎状态，保护具有髓系特异性GPSM1消融的小鼠免受高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗，葡萄糖失调和肝脂肪变性。

从机制上讲，GPSM1缺失主要通过Gαi3/cAMP/PKA/CREB轴促进TNFAIP3转录，从而抑制巨噬细胞 TLR4诱导的NF-κB信号通路。此外，研究还鉴定了一种小分子化合物AN-465/42243987，它通过抑制GPSM1功能来抑制促炎表型，这可能使其成为代谢治疗的候选者。此外，GPSM1在肥胖个体内脏脂肪中的表达上调，与临床代谢性状相关。总体而言，研究结果将巨噬细胞GPSM1确定为代谢炎症和全身稳态之间的联系。

另外，2022年3月4日，华东师范大学马欣然，徐凌燕，张强及上海交通大学胡承共同通讯在Cell 在线发表题为“Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity”的研究论文，该研究发现针对米色脂肪的局部热疗 (LHT) 促进了其在人类和小鼠中的激活。 LHT 使用基于水凝胶的光热疗法激活了米色脂肪，在没有副作用的情况下预防和治疗了小鼠的肥胖症。

由于 HSF1 缺乏削弱了 LHT 的代谢益处，因此 HSF1 是效果所必需的。HSF1 调节 Hnrnpa2b1 (A2b1) 转录，导致关键代谢基因的 mRNA 稳定性增加。重要的是，对人类关联研究和功能分析表明，HSF1 功能获得变体 p.P365T 与人类代谢性能的改善以及小鼠和细胞中 A2b1 转录的增加有关。总体而言，该研究证明 LHT 通过 HSF1-A2B1 转录轴诱导米色脂肪激活，提供了一种有前景的抗肥胖策略。

由G蛋白信号传导调节剂1（GPSM1）编码的G蛋白信号传导3（AGS3）激活子是一种辅助蛋白，可激活异源三聚体G蛋白信号传导。迄今为止，一系列针对东亚和欧洲人群的全基因组关联研究（GWAS）已将GPSM1确定为2型糖尿病（T2D）的易感基因。然而，GPSM1对T2D和这种代谢紊乱影响的分子机制仍然未知。

最近的证据表明，GPSM1的激活参与免疫反应。例如，在急性炎症期间，需要GPSM1对淋巴细胞、骨髓来源的树突状细胞和白细胞进行有效的趋化因子受体信号传导。此外，脂多糖（LPS）活化后，GPSM1在人单核细胞样细胞系THP-1中的表达升高，表明GPSM1在单核巨噬细胞中也起到促炎效应作用。然而，目前尚不清楚免疫细胞中的GPSM1是否会对慢性代谢炎症产生任何影响。

众所周知，营养过剩引起的脂肪组织炎症是肥胖的标志，可导致胰岛素抵抗和T2D的发展。在肥胖小鼠和人类的白色脂肪组织（WAT）中，各种先天性和适应性免疫细胞浸润并随后产生促炎细胞因子和趋化因子，从而损害胰岛素-葡萄糖稳态。作为协调慢性炎症反应的主要效应细胞，脂肪组织巨噬细胞（ATM）根据其炎症表型以不同的活化状态存在，从而有助于脂肪组织微环境中的稳态。

在肥胖症中，ATM通常极化为主要的促炎表型，即M1样巨噬细胞，这些巨噬细胞已在垂死脂肪细胞周围的“冠状”结构（CLS）中发现。M1细胞被提议促进胰岛素抵抗并损害脂肪健康。然而，瘦脂肪含有高丰度的抗炎M2样巨噬细胞。因此，减轻M1巨噬细胞浸润以及抑制M1巨噬细胞中的促炎程序可以减少WAT的病理重塑，从而改善T2D和代谢疾病的进展。

研究假设肥胖同样可能导致巨噬细胞中的GPSM1激活，GPSM1可能是炎症和代谢稳态之间的联系。该研究报告了巨噬细胞GPSM1在控制小鼠模型中代谢炎症和全身胰岛素抵抗以及代谢紊乱方面的重要作用。GPSM1缺失主要通过Gαi3/cAMP/PKA/CREB轴促进TNFAIP3转录，从而抑制巨噬细胞 TLR4诱导的NF-κB信号通路。

GPSM1表达在肥胖个体的WAT中上调，并与临床代谢性状相关。对270000种化合物进行进一步的高通量虚拟筛选（HTVS），结合Biacore和高内涵筛选（HCS）分析，确定了一种可能抑制GPSM1功能的潜在小分子化合物。本研究结果表明，T2D易感基因GPSM1对T2D和肥胖进展影响的潜在分子机制部分是通过巨噬细胞炎症，并表明靶向GPSM1可能是治疗T2D和肥胖的一种方法。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

总之，本研究将GPSM1确定为通过Gαi3/cAMP/PKA/CREB轴连接巨噬细胞炎症反应和代谢失调的节点。该研究的发现增强了对免疫代谢的理解，并确定了治疗T2D，肥胖和相关代谢紊乱的可能靶点。