Cancer Discovery丨恶性间皮细胞瘤病人对抗PD-1/抗血管新生联合用药耐受的原因

恶性间皮细胞瘤 (malignant mesothelioma) 是一种源自体腔内间质细胞的肿瘤,常生长于肋膜腔、腹腔以及心包膜。其主要诱因是长期暴露在石棉等硅酸盐矿物质（silicate minerals）环境中【1】。事实上，浆膜（serous membrance）长期暴露于石棉颗粒中可以导致机体炎症、炎性巨噬细胞聚集、免疫抑制型肿瘤微环境以及缺氧诱导型病理性新生血管生成（neoangiogenesis），最终引发浆膜恶性演变，导致肿瘤【2，3】。恶性间皮细胞瘤几乎不可治愈，接受铂金双重化疗（platinum doublet chemotherapies）的病患中位生存时间仅为12个月左右【4】，当然，呈现上皮样（epithelioid）组织表型比非上皮样略微好些【5】。

通过免疫检查点抑制剂或抗血管新生药物 (anti-angiogenic drugs）来改善肿瘤微环境在多种转移性肿瘤治疗中具有明显效果。血管新生是肿瘤生长和转移过程中至关重要的一步，在多种人类实体瘤中，通过抑制VEGF/VEGFR信号通路来调控血管异生 (Neoangiogenesis) 具有抗肿瘤活性【6】。而近期通过靶向PD-1和其配基PD-L1的单克隆抗体来抑制免疫检查点的抗肿瘤疗法发展迅速【7】。有工作证实，对肾细胞癌（renal cell carcinoma）、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）和非小细胞肺癌（non–small cell lung cancer）患者采用抗血管新生药物和抗PD-(L)1单克隆抗体联合治疗具有明显的协同效应（synergistic results）【8，9，10】。

事实上，抗VEGF药物同样具有增强抗PD-(L)1单克隆抗体疗效的作用，究其机制是因为抗VEGF药物不仅可以逆转VEGF介导的免疫抑制作用，还可以促使T细胞的肿瘤浸润。近期，医学转化研究确定PD-1/PD-L1和血管异生通路同样参与恶性间皮细胞瘤发生发展，并且相较于组织学指标来说，更加可以表征肿瘤的生物学特征。

尼达尼布 (nintedanib) 是一种口服的PDGFRα/β, FGFR1–3和VEGFR1–3 三联小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor）。一项随机II期临床试验指出，尼达尼布与化疗联合作用对胸膜恶性间皮细胞瘤具有一定效果，但是，随后的II期临床试验证实失败。帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) 是一类抗PD-1的IgG4型单克隆抗体，在单独治疗恶性间皮细胞瘤中效果有限，客观反应率 (objective response rate) 仅为8%。近期，一项工作显示，抗PD-L1和抗VEGF联合用药具有协同作用，可以将客观反应率提升至40%。当然，上述疗法对免疫疗法起响应的病人来说疗效更好，而不起响应的病人也应得到足够关注。但是，这部分恶性间皮细胞瘤病人对免疫疗法耐受的机制仍不清楚。

近期，来自法国Département d’Innovation Thérapeutique et d’Essais Précoces (DITEP) 的Aurelien Marabelle研究组在CANCER DISCOVERY上发表题为Genomic Instability and Protumoral Inflammation Are Associated with Primary Resistance to Anti–PD-1 + Antiangiogenesis in Malignant Pleural Mesothelioma的文章，就上述问题进行了临床研究。

作者团队所实施的多中心PEMBIB (NCT02856425) 临床试验，旨在通过检测抗PD-1抗体帕博利珠单抗和抗血管新生的络氨酸激酶抑制剂尼达尼布联合给药的疗效，研究恶性腹膜间皮细胞瘤病人的初次免疫疗法/血管新生抑制剂耐受的相关性。30位罹患恶性腹膜间皮细胞瘤的病人进组。然而不幸的是，在积极治疗情况下，复发肿瘤中呈现CXCL9依赖型的CD3+CD8+细胞毒性T细胞富集。当然，这些复发病人的肿瘤具有高水平体细胞突变，且拷贝数与血液和肿瘤中高水平IL-6和CXCL8相关。炎性细胞因子IL-6和CXCL8会导致肿瘤VEGF分泌水平升高以及调节性T细胞富集。

综上所述，作者确定，罹患恶性腹膜间皮细胞瘤的病人对抗PD-1和抗血管新生抑制剂联合用药产生耐受性，并不是因为缺乏肿瘤浸润T细胞，而是肿瘤病灶处产生多种免疫抑制性细胞因子，包括IL6、CXCL8和VEGF等。这也可以作为此疗法改进的方向之一。

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文章来源：

https://doi.org/10.1158/2159-8290

参考文献：

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3. Dostert C, Pétrilli V, Van Bruggen R, Steele C, Mossman BT, Tschopp J. Innate immune activation through Nalp3 inflammasome sensing of asbestos and silica. Science 2008;320:674–7.

4. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:2636–44.

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