无惧疼痛，有效减少炎症反应！脊髓损伤后减轻炎症的新策略

脊髓损伤是一种由外伤、缺血等原因导致的中枢神经系统疾患，临床上会导致损伤平面以下感觉和运动功能障碍，给患者带来严重的社会、经济及心理负担。据统计，每年每百万人中有15-40例急性外伤型脊髓损伤，脊髓损伤每年会给社会造成约70亿美元的损失。

脊髓损伤的病理过程包括原发性损伤（机械性损伤时造成的组织挤压、离断和破坏）和继发性损伤（初次损伤后引发的一系列病理级联反应）。其中，炎症反应是继发性损伤过程中的关键，炎症反应及其所导致的细胞死亡、凋亡对脊髓损伤的预后至关重要。

研究发现，脊髓损伤后血脊髓屏障的破坏会导致血液中的巨噬细胞浸润到损伤部位并伴随着原驻小胶质细胞的激活。血源性巨噬细胞/小胶质细胞极化在调节炎症病理反应过程中起着重要作用，因此，如何有效调控极化方向对于脊髓损伤后炎症反应的减轻以及运动、感觉功能恢复十分关键。

外泌体是直径在40-100nm的盘状囊泡，含有多种生物活性分子，主要包括核酸和蛋白质，在细胞间通讯中起着至关重要的作用。外泌体能够穿过中枢神经系统的血脑屏障，可以介导神经元和胶质细胞之间的通信，促进神经元生长，并调节炎症反应。因此，外泌体有望成为神经系统损伤修复的重要手段。

近日，天津医科大学总医院天津市脊柱脊髓重点实验室冯世庆/魏志坚团队在Cell death ＆ disease 在线发表题为“Schwann cell-derived exosomes containing MFG-E8 modify macrophage/microglial polarization for attenuating inflammation via the SOCS3/STAT3 pathway after spinal cord injury”的文章（2023 Jan 30;14(1):70）。

该研究验证了雪旺细胞外泌体（Schwann cell-derived exosomes, SCDEs）可以减轻脊髓损伤后炎症反应，其通过富集的MFG-E8介导SOCS3/STAT3通路调控巨噬细胞/小胶质细胞极化，促进M2极化、抑制M1极化，进而改善炎症微环境和抑制神经元凋亡，促进脊髓损伤的恢复。

该团队首先通过超速离心法分离雪旺细胞外泌体，之后使用电镜、NTA颗粒检测、Wesstern Blot等方法对外泌体进行鉴定，保证了外泌体分离和提纯的可靠性和有效性。之后在体外使用LPS诱导的炎症模型，SCDEs和原代巨噬细胞进行共培养，体内通过给脊髓损伤模型大鼠尾静脉注射SCDEs来观察脊髓组织炎症浸润情况与巨噬细胞/小胶质细胞极化方向的变化，多个角度系统验证了SCDEs的抗炎作用。

为了探究SCDEs发挥抗炎作用的具体机制，团队通过蛋白组学测序技术比较了雪旺细胞和SCDEs中蛋白成分的差异，发现SCDEs中MFG-E8含量显著升高。进一步通过慢病毒转染技术来敲低雪旺细胞以及SCDEs中的MFG-E8的表达，通过Western Blot来验证敲除效率。

后续再次从体外与体内进行实验发现，MFG-E8敲低的外泌体可以逆转SCDEs对巨噬细胞抑制M1极化、促进M2极化的调控作用。接着在体外构建巨噬细胞-神经元共培养体系，验证了SCDEs通过调控巨噬细胞极化可以改善炎性微环境，从而抑制神经元凋亡的作用。

为了进一步探究MFG-E8的内在机制，发现SOCS3/STAT3信号通路在调控巨噬细胞极化方向中起到了关键作用。综上所述，该研究结果将丰富SCDEs的作用机制并为SCDEs治疗的临床转化提供了新的方向与应用潜力。

天津医科大学研究生任杰为该论文的第一作者。天津医科大学总医院、山东大学齐鲁医院/高等医学研究院的冯世庆教授、魏志坚教授、天津医科大学宋晓萌博士后为论文的共同通讯作者。

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参考文献：

Schwann cell-derived exosomes containing MFG-E8 modify macrophage/microglial polarization for attenuating inflammation via the SOCS3/STAT3 pathway after spinal cord injury, Cell Death Dis. 2023 Jan 30;14(1):70. doi: 10.1038/s41419-023-05607-4.