骨髓移植那些事儿||EBMT关于粒缼伴发热的建议

引言

移植术后粒缼期伴发热非常普遍。在粒缼期患者中，临床医师面临两个独特的问题：（1）细菌血液感染的高发生率；（2）由于革兰氏阴性细菌感染，除非革兰氏阴性细菌及时提供有效的抗生素治疗。

此外，在局部细菌感染（脓肿形成、明显的肺浸润、细菌性菌尿等）期间，如果没有导致大多数临床体征或症状的中性粒细胞，发热在这些病人中也是唯一症状。另一方面，发热是一个高度不明确的迹象，有许多原因在粒缼发热除了细菌感染、包括（a）病毒感染，（b）真菌感染，（c）药物反应（如ATG），（d）输血反应，（e）黏膜炎，（f）基础疾病，（g）植入综合征，（h）移植物抗宿主病，（i）细胞因子释放综合征，（j）排斥和（k）噬血作用。

然而，由于革兰氏阴性菌感染，包括铜绿假单胞菌，可导致临床迅速恶化和死亡，应始终考虑这种可能性，并在等待时间发热原因的同时开始适当的经验性抗生素治疗。通过氟喹诺酮类药物抗生素预防粒缼期发热和感染的问题受到全球抗生素耐药性增加的严重调整。

 粒缼期发热的初步处理

   粒缼期发热的初步处理应包括以下所有因素。

1 诊断程序

（a）两套血培养（一套需氧，一套厌氧）

1. 包括至少一组来自中心静脉导管

2. 尽量减少污染的风险

3. 足够血容量（20ml）

（b）临床检查，特别注意局部感染的细微迹象

4. CVC出入口的感染迹象

5. 会阴疼痛提示用脓肿

6. 皮肤或指甲病变提示真菌感染

7. 腹部防御或腹泻 

8. 上呼吸道感染，如鼻漏，提示病毒性感染

9. 粘膜病变

10. 中枢神经系统的症状或症状（局灶性病变、如真菌感染或细菌脓肿与严重的全身感染或病毒性脑炎的混淆）

（c）任何其他基于临床表现的微生物检查（痰培养、鼻咽拭子、军团菌尿抗原、CMV DNA、艰难梭菌毒素等）

（d）根据临床表现的放射性检查（对于怀疑肺部受累、应使用肺CT、因为胸片对于粒缼期肺炎敏感性低）

2  临床重症感染风险评估

这种基于共病、当前临床表现等的评估。导致决定是否住院，并需要密切监测是否有进一步的临床恶化。

3  对于耐药菌感染风险的评估

   这种风险别认为是很高的：

(a) 耐药菌的定植感染

(b) 既往耐药菌感染

(c) 由耐药病原体引起的感染发病率高的当地流行性病学

4 经验性抗生素治疗

它包括在升级和降级策略之间的选择（见表35.1）和随后的抗生素药物的选择。

表1 升级和降级抗生素的选择策略

5 在高危患者评估抗真菌治疗的必要性

（a）评估未接受抗真菌预防和出现脓毒性休克的患者发生念珠菌血症的风险

（b）根据IA的发生率（考虑危险因素、霉菌主动预防等）评估侵袭性曲霉菌（IA）的风险。以及GM筛选或靶向检测结果。

经验性抗真菌治疗（添加抗真菌药物患者持续发热，尽管广谱抗生素）可以取代诊断策略基于使用诊断工具，如胸部计算机断层扫描，真菌血清标记物（主要通用，可能GM或PCR）和有针对性治疗诊断。

  过去十几年的经验治疗模式的变化——耐药菌的增加

1 降级策略

因此，没有单一抗生素适合所有患者的方案了，并使用传统的升级方法，改变经验治疗方法来预防持续发热（超过24-72h）。事实上，由于耐药菌引发严重感染的风险增多，应该尽早接受针对这些菌株的药物，延迟治疗可能增加死亡率。因此，移植后降级治疗，用于ICU患者，也被用于粒缼期的血液病患者。

传统升级方法定义为从哌拉西林-他唑巴坦或头孢他啶或头孢吡肟开始，然后再必要时更换或添加抗生素。这种方法仍然适用于大多数情况，特别是在通常导致粒缼伴感染中耐药率低的国家或中心。用这种方法，碳青霉烯类药物作为二线治疗药物治疗失败的初始治疗或记录感染，并添加一个氨基糖苷β-内酰胺，已在许多研究表明与临床优势。不建议使用抗耐药革兰氏阳性细菌（如万古霉素）作为初始治疗或持续发热患者，除非患者有革兰氏阳性病因（如皮肤或CVC介入或肺炎）或革兰氏阳性感染。

降级策略包括从一个非常广泛的初始经验方案开始，根据患者临床表现的严重程度和耐药的细菌的感染风险。降级方法的关键问题是：（1）对潜在的危及生命的MDR病原体提供立即有效的治疗；（2）尽可能减少宝贵的广谱药物的不必要使用，如碳青霉烯类、粘菌素、新型-入酰胺类或抗MRSA药物。来自ICU的粒缼癌症患者以及来自粒缼移植患者的数据显示，降级方法是安全可行的。  

2 抗生素停药指征

粒缼期伴发热的另一个问题是抗生素的应用时间，特别是那些没有临床症状或微生物的记录的情况下。传统上，抗生素治疗一直持续到中性粒细胞恢复，目的是避免感染复发。在过去的十年里，这个问题已经收到IDSA和ECIL指南，后者指出血液动力学稳定超过72小时的静脉治疗患者和体温正常超过48小时的患者，抗生素可以安全停止，不用考虑粒细胞数量和粒缼期持续时间。这一建议的合理理由是，患者微生物群的改变导致耐药病原体定植/选择的风险增加，这可能增加之后危及生命的感染。

3 经验性抗生素治疗后仍旧持续发热情况

尽管经验性抗生素治疗，发烧并不是罕见的事件。患者的一般临床情况是最重要的考虑因素。

如果没有临床恶化的迹象或症状（如脓毒性休克、意识错乱、呼吸功能恶化），应考虑对抗生素治疗反应的缓慢，特别是如果伴有炎症指标如CRP或PCT的改善（特别是革兰氏阴性血流感染）。在其他情况下，应考虑非细菌性感染（如病毒性感染）或非感染性原因，如黏膜炎。通常，如果临床情况稳定，就不必要改变抗生素方案。常规添加抗耐药革兰氏阳性药物（糖肽类）的抗生素尚未显示出有效的效果。

在筛查时或在发烧发作时进行的GM或其他非侵入性真菌试验的结果应在发烧的低2-3天获得，并应指导抗真菌治疗。对于选定的IA高危患者，可进行肺部CT扫描可以排除肺部真菌疾病。当没有非侵入性诊断试验和CT扫描的可用性极其有限时，已经引入了经验性抗真菌治疗。当这些诊断措施可用时，抢先治疗已被证明能够提供比经验性方法更早治疗。经验性抗真菌治疗在等待诊断试验结果时，或在霉菌主动预防的情况下，确认足够的血液水平，但应尽一切努力确认或排除侵袭性真菌病的存在。经验性抗真菌治疗具有较低真菌诊断率，但在总死亡率方面无显著优势。一项随机试验也提供了类似的结果，其中30%的患者接受了自体HSCT。

如果临床情况恶化，通常的管理步骤是：

1. 积极的诊断检查（反复血培养、CT扫描、肺炎时BAL灌洗，中枢神经系统症状时腰椎穿刺等）；

2. 升级抗生素治疗

3. 开始抗真菌治疗

目前没有诊对抗生素治疗升级的通用方案，但通常包括耐药革兰氏阴性菌（包括产生广谱内酰胺酶类、ESBLs、例如使用碳青霉烯类或氨基糖苷类）和耐甲氧西林葡萄球菌或耐氨苄西林肠球菌（例如使用万古霉素或新药物）。其他耐药细菌的覆盖应基于当地流行病学、移植前患者接受护理的中心的流行病学以及患者过去的感染和定植史。在鉴别诊断中应考虑较少出现的药物，如军团菌、分枝杆菌、诺卡菌和非细菌感染（病毒、真菌和寄生虫感染），并根据临床表现和患者过去的暴露情况进行检测。在这种情况下，经验性的抗真菌治疗可能是必要的，同时等待所有诊断检查的结果。

摘自2020EBMT handbook