长期经SLE相关治疗的患者使用CTX经验分享

疾病背景介绍

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种常见的自身免疫性疾病，其具有临床表现多样、病程迁延反复等临床特征，最终可导致终末期脏器损害而死亡¹。SLE难以根治，因此在临床治疗中以缓解急性发作，改善症状，防止脏器损害为主要目标²。研究显示约37%~95%患者会并发神经精神性狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE)——这也是SLE患者的主要死亡原因之一²。系统性红斑狼疮国际协作组(Systemic Lupus International Collaborating Clinics, SLICC)于2012年发布了新的SLE分类标准，其中一条重要改动为肾活检病理证实符合狼疮肾炎(lupus nephritis, LN) ³。国内外指南也建议对于单独用糖皮质激素无效、长期大量糖皮质激素不能耐受者、需要激素减量维持，伴有脏器受累者（如NPSLE、LN）、狼疮危象等患者，免疫抑制剂应当足量足疗程使用，且使用不宜过晚^4,5。免疫抑制剂的使用可降低激素的累积使用量及预防疾病复发；对难治性（经常规疗法治疗效果不佳）或复发性SLE患者，使用免疫抑制剂可减少激素的使用量，控制疾病活动，提高临床缓解率⁵。

SLE治疗现状

目前我国约有100万SLE患者⁶,然而，由于风湿免疫科专科医生数量严重不足，广大基层医生对SLE的诊断和治疗认知不足，以及患者缺乏对疾病的正确认知，造成我国SLE治疗的规范化程度不足⁷。现阶段仍缺乏系统的培训体系规范复杂的真实世界的SLE治疗，规范化治疗是提高SLE患者疗效和改善患者预后的重要环节⁸。如何才能进行规范化的SLE治疗？又该在多次复发，累及多脏器的患者中使用怎样的治疗方式？怎样快速有效的抑制疾病的活动，减少患者的痛苦？本文通过一例长期经SLE相关治疗的患者使用环磷酰胺（Cyclophosphamid, CTX）的经验分享来探讨真实世界中的SLE的治疗选择。

病例摘要

本文中，广西省柳州市人民医院风湿免疫科杨有国医生分享了一例诊疗经验：该病例病程长，伴中枢神经系统、内脏平滑肌、肾脏、血液、皮肤血管炎多系统损害且合并重症感染。患者接受鞘内注射地塞米松联合甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）+大剂量激素+环磷酰胺（CTX）+丙球冲击治疗后，多系统损害得到缓解、实验室指标改善、病情持续稳定。

………………病例资料………………

基本情况 患者女性，26岁。

主诉/现病史 确诊系统性红斑狼疮8年余，咳痰3月，大小便困难1天。

期间间断接受治疗，病情反复加重。2020年1月再次出现面部四肢皮疹、口腔溃疡较前增多、腹胀、排便困难，到我院就诊，拟“系统性红斑狼疮”收住入院。

入院查体 T 37.4℃，P 110次/分，R 20次/分，BP 108/76 mmH。患者神清，反应迟钝，贫血貌，面部蝶形红斑，口腔粘膜多发溃疡，左下肺闻及湿性啰音，HR 110次/分，律齐，未闻杂音，腹膨隆，无压痛、反跳痛，肝脾未触及，肠鸣音减弱。骶尾部2*3 cm大小压疮，四肢肌力IV+级，肌张力正常，双手掌、双足底可见红斑样皮疹，甲周红斑，双胫前皮肤破溃结痂，局部少许渗出，双下肢凹陷性浮肿，巴氏征（-）。

血液检查

• 血常规：血红蛋白偏低，中度贫血。
• 蛋白尿，24小时尿蛋白定量0.675 g。
• 肝功能：白蛋白偏低。
• 肾功能：尿酸偏高。

风湿免疫检查

• ESR 升高。
• 补体C4 偏低。
• T淋巴细胞亚群CD3, CD4, CD8绝对计数偏低。
• 自身抗体ANA，抗dsDNA抗体，抗nRNP，抗ARPA，抗AnuA，抗AHA呈阳性或弱阳性。
• 抗人球蛋白试验阳性。

脑脊液检查

• 单个核细胞及多核细胞比例升高。
• IgG含量升高。
• 涂片未找到真菌、隐球菌、抗酸杆菌。

痰涂片

G+菌(+)；G-杆菌(+)；G+球菌(++)；G+链球菌(++)。

心脏彩超：少量心包积液

骨密度检查：骨质疏松症

骨髓检查：

腹部平片：

1、结肠内可见较多内容物潴留，2、右侧人工髋关节置换术后

2020年1月26日肺部CT：

左肺下叶前内基底段可见斑索状高密度影，考虑左肺下叶前内基底段少量炎症。

全腹CT平扫+三维成像示：

肝脏、胰腺、脾脏、双肾及双肾上腺、膀胱、子宫及双侧附件平扫未见明显异常。盆腔少量积液。肠管分布及形态未见明确异常，管腔未见扩张积液改变。

颅脑MRI平扫

1）右侧顶叶小斑片状异常信号，考虑近期皮质下小梗死；

2）左侧额叶DWI序列斑点状稍高信号，近期皮质下小梗死可能；

3）颅内上述改变，考虑符合系统性红斑狼疮性脑病改变。

入院诊断

1. 系统性红斑狼疮（SLE），危重型，重度活动（SLEDAI评分27分）

2. 神经精神狼疮（NPSLE），狼疮性血液系统受累，狼疮性肾炎（LN），狼疮性皮肤血管炎

3. 其他：继发假性肠梗阻、肺部感染、双侧股骨头坏死、右侧髋关节置换术后，骨质疏松症

………………治疗经过………………

1. 初始治疗：2020年1月26起

*注：iv 静脉注射，qd 每日一次，po 口服，qw 每周一次，bid 每日二次，q2w 每两周一次。

2.病情变化：2月7日起

反复发热，畏寒、咳嗽、咳痰；肺部CT见两肺炎症病灶较前明显增多。

调整治疗方案：

患者症状好转。3月1日开始继续CTX 0.4 g po qw，及鞘内注射地塞米松5 mg联合MTX 10 mg po qw，连续两次，MP治疗满一月后逐渐减量。

3.出院

经上述治疗后，患者反应较前灵敏，面部红斑消退，口腔溃疡愈合，臀部压疮及胫前皮损好转，3月10日病情好转出院。

4.随访、维持治疗：

激素逐渐减量至醋酸泼尼松片7.5 mg po qd，CTX 0.4 g iv q2w，累积量达12.0 g；之后吗替麦考酚酯分散片0.5 g po bid维持治疗，硫酸羟氯喹片200 mg po bid。

随访患者反应灵敏，全身无皮疹。颅脑MR平扫及弥散扫描未见异常。

………………讨论………………

NPSLE为SLE最严重并发症

神经精神狼疮（NPSLE）临床表现各异，起病往往急骤而凶险，为SLE最严重的并发症，也是SLE致死的主要原因之一，不同文献报道中关于SLE并发NPSLE的发生率不同，在37％～95％之间²，以20-40岁的育龄女性多见。19%的NPSLE患者在6年(0.5-24年)中位随访期内死亡⁹。NPSLE的主要病理基础为广泛的微血栓和血管炎所致脑组织的变性、水肿、软化甚至坏死，具体相关发病机制仍不清楚，目前认为其为SLE病理基础上，即炎症反应和血管异常，与多种免疫因素共同作用下导致的损伤¹⁰。

CTX+地塞米松与MTX序贯治疗

NPSLE的治疗一直是风湿病治疗的难点，SLE患者的中枢神经系统损害临床上多采用甲泼尼龙(MP) 和环磷酰胺（CTX）静脉冲击治疗^4.5。本文患者前期已经经过了多年的治疗，CTX的使用已经累积了一定的剂量，在这例病例中，小剂量CTX与地塞米松+MTX序贯使用仍然可以使患者获益，栗占国等发现小剂量环磷酰胺冲击治疗系统性红斑狼疮，尤其是神经精神狼疮效果好，疗效确切，副作用少¹¹。这一结论也在一些国外的循证证据中得到验证^12.13。

1. 如何判断SLE患者所处阶段？

国际主要SLE分类标准如下

ACR/EULAR-2017的SLE分类标准¹⁶

ACR-1997：美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）1997年SLE分类标准；

SLICC-2012：SLE国际合作临床组织（Systemic Lupus International Collaborating Clinics, SLICC）2012年SLE分类标准；

EULAR/ACR-2019：ACR 和欧洲风湿病学会（The European League Against Rheumatism, EULAR）2017年SLE分类标准。

2.对危重型系统性红斑狼疮、SLE器官和系统受累（NPSLE、LN、狼疮性血液系统病、狼疮性皮肤血管炎等）时，应如何处理？

………………总结………………

本例狼疮患者病程长达八年，不规范治疗，依从性差，此次主要因“咳嗽、反应迟钝，大小便困难”就诊，诊断1）系统性红斑狼疮（SLE），危重型重度活动（SLEDAI评分27分），神经精神狼疮（NPSLE），继发假性肠梗阻，狼疮性血液系统受累，狼疮性肾炎（LN），狼疮性皮肤血管炎明确。患者多脏器受累，予激素、丙球冲击，并先后行免疫抑制剂环磷酰胺（CTX）、鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）联合地塞米松治疗，症状缓解，指标逐步恢复，病情好转。但诱导缓解过程中出现感染，导致狼疮治疗中断，病情迁延，故在SLE整个治疗期间为更好控制病情，应及时评估可能的感染风险，通过多种途径识别、预防和控制感染，我们在控制感染后，继续激素联合小剂量环磷酰胺（CTX） 0.4 两周一次，累积到12.0 g治疗，最终化险为夷，有效控制病情，患者病情得到了长期深度缓解。

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参考文献

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