后疫情时代如何防重症？抗病毒药物的合理应用是关键

随着「新十条」、新型冠状病毒感染（COVID-19）实施「乙类乙管」等系列疫情防控政策调整，我国正从坚持了三年的「动态清零」政策逐渐放开。此后，全国迎来新冠感染高峰，医疗机构的任务也从之前的防疫转变为「保健康、防重症」。

针对病毒复制周期的小分子抑制剂和中和抗体是我国目前推荐的用于新冠病毒的主要治疗方案^[1]。为进一步促进抗新冠病毒药物在临床合理应用，近日，国家传染病医学中心组织编写了《新型冠状病毒感染患者抗病毒治疗专家共识》（以下简称共识）^[1]。为此，我们特邀南昌大学第一附属医院公共卫生首席专家、感染控制处处长向天新教授对共识进行解读。

启动抗病毒治疗是抗感染重要一环，共识为抗病毒药物应用提供依据

新冠病毒是三年前人类遭遇的一种新型病毒，其在人群中普遍易感，至 2022 年 12 月29 日，已造成世界范围内 6.5 亿人感染，并给全世界带来无法估量的损失^[1]。相比于三年前流行的毒株，如今的奥密克戎变异株平均潜伏期缩短，具有更强的免疫逃逸能力^[1]。

新冠病毒感染后根据患者病情严重程度可分为 4 类，即轻型、中型、重型和危重型^[1]。早期高复制是冠状病毒入侵人体的重要特征^[1]。在对新冠病毒感染者的观察中发现，重型病例的平均病毒载量较轻度病例高约 60 倍^[2]，而体内存在更多的病毒可能与严重的临床结局有关，如疾病更严重^[3]、入住 ICU 和死亡风险增加^[4-5]、炎症^[6]和传播概率增加^[7]、血清中中和抗体降低^[8]等。向天新教授表示：「根据新冠病毒的传播规律，病程早期，病毒正在增殖，此时使用阿兹夫定等小分子抗病毒治疗对疾病早期恢复、减少新冠重症和预防肺炎等并发症都具有重要意义。」

为确保新型冠状病毒感染重症患者能够「早发现、早识别、早干预」，降低新型冠状病毒感染的重症转化率和病死率，国家传染病医学中心组织国内感染、呼吸、重症、药学专家经过调研与讨论，基于《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第十版）》和我国针对新冠病毒感染的诊疗经验，编写了《新型冠状病毒感染患者抗病毒治疗专家共识》^[1]。向天新教授表示：「专家共识共分为新冠病毒流行现状、病原学特点、临床分型、新冠感染抗病毒药物、居家治疗用药指导等 7 个部分，内容简单实用、可操作性强。共识的发布将加深基层医师对抗新冠病毒药物的认识，也为抗病毒药物规范应用带来依据。」

共识在「新冠感染抗病毒药物总体应用原则」部分中指出，抑制病毒复制对控制新冠病毒感染进展至关重要，抗病毒治疗是新冠病毒感染主要的治疗措施之一，应结合患者病程病情，合理选用 COVID-19 抗病毒药。口服 COVID-19 抗病毒药原则上应尽早使用。推荐使用小分子 COVID-19 抗病毒药物以及中和抗体类药物。

临床常用的口服小分子抗病毒药，使用便捷、疗效可靠

向天新教授介绍：「抗新冠病毒药物，根据作用机制可分为小分子抗病毒药物和中和抗体药物。其中，小分子药物是常用的抗病毒药物。」截至 2023 年 1 月，我国有三种针对新冠的小分子抗病毒药物上市。分别是阿兹夫定、奈玛特韦/利托那韦、莫诺拉韦。阿兹夫定是目前*唯一一个经过医保国谈进入医保目录的小分子抗病毒药物。 

• 阿兹夫定是我国具有自主知识产权的抗新冠病毒药物，于 2022 年 7 月批准用于治疗新冠病毒感染。它是一种广谱的核糖核酸（RNA）病毒抑制剂，能特异性作用于新冠病毒 RNA 聚合酶（RdRp），从而抑制新冠病毒复制^[1]。在一项全球多中心Ⅲ期临床研究中，阿兹夫定能显著改善中型患者 WHO 临床症状评分比例，患者的临床状态改善中位时间显著缩短，且总体安全性和耐受性良好^[9]。对于轻型患者的临床研究发现，阿兹夫定组病毒载量较对照组明显下降，转阴时间明显缩短^[10]。阿兹夫定的不良事件多为轻度，阿兹夫定用于 COVID-19 的常见不良反应为消化道反应、腹泻、肝功能异常等，偶见血糖升高、淋巴细胞计数降低等，其他同类核苷类似物曾有胰腺炎的报道，曾有胰腺炎的患者应慎用阿兹夫定^[1]。
• 奈玛特韦/利托那韦是治疗新冠病毒刚染的新药，需奈马特韦和利托那韦两种药物同时服用^[1]。奈玛特韦/利托那韦对非重症标准风险人群和密切接触者的获益有限，但对于重症高风险人群可以显著降低住院和死亡的风险^[1]。利托那韦容易与多种常用药物发生相互作用，进而影响彼此的疗效，因此使用前应仔细阅读说明书^[1]。
• 莫诺拉韦于 2022 年 12 月 29 日获批上市，适用人群为发病 5 天以内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素的成年患者。共识推荐在有发展为重症的高危因素患者中，抗病毒药物应尽早应用，同时注意合并用药的禁忌证^[1]。

对有发展为重症可能的高危患者，应尽早应用抗病毒药物

那究竟哪些人会发展成为重症，需要及早抗病毒治疗呢？

向天新教授表示：「新冠高危人群的判断应该结合三个维度：年龄（以 65 岁分界）、有无基础疾病和感染后自身症状。」

共识中，有以下几种情况之一的即为高危人群^[1]：

①   年龄大于 65 岁，尤其是未全程接种新冠病毒疫苗者；

②   有心脑血管疾病（含高血压）、慢性肺部疾病、 糖尿病、慢性肝脏、肾脏疾病、肿瘤等基础疾病以及维持性透析患者；

③   免疫功能缺陷（如艾滋病患者、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退状态）者；

④   肥胖（体质指数 ≥ 30）；

⑤   晚期妊娠和围产期女性；

⑥   重度吸烟者。

共识中推荐在有发展为重症可能的高危患者中应尽早应用抗病毒药物，同时注意合并用药的禁忌证^[1]。

「抗病毒药物治疗是新冠感染者救治第一道关。针对目前我国大部分患者都是居家康复的新形势，预防新冠重症的任务已下沉至二级甚至社区医院。应该优先保障这些医疗机构的药物可及性。」向天新教授结合多年的流感防控经验表示：「预防重症发生需要中型或轻型患者尽早用药，因此，价格也是基层百姓考虑的因素。随着阿兹夫定被纳入医保，这一药物甚至有望成为我国防新冠重症的主力。」

「及早应用」和「亡羊补牢」哪个好？

据 1 月 14 日国务院联防联控机制披露，2022 年 12 月 8 日~2023 年 1 月 12 日全国医疗机构累计发生在院新冠病毒感染相关死亡病例 59938 例。65 岁及以上患者约占 90.1%，其中 80 岁及以上者约占 56.5%，死亡病例 90% 以上合并有基础疾病，主要合并心血管疾病、晚期肿瘤、脑血管疾病、呼吸系统疾病、代谢性疾病及肾功能不全等。向天新教授指出：「65 岁以上、合并基础疾病老年患者感染新冠后更易向重症进展，而重症患者发生死亡可能性也更高，因此防重症对预防新冠感染患者死亡非常重要。」

 目前对新冠病毒感染规律的认识逐渐清晰，新冠病毒载量变化在整个病程中呈抛物线状，分为急性期和持续期，一般患者急性期 7~10 天核酸转阴，超 14 天核酸还呈阳性者往往免疫力较低（图 1）^[11]。最近《Nature》的一篇文章^[12]表明，奥密克戎在未接种新冠疫苗患者体内甚至可存活长达 7 个月。共识中也指出，抑制病毒复制对控制新冠病毒感染进展至关重要，口服 COVID-19 抗病毒治疗药物原则上应尽早使用 ^[1]。与此同时，那些错过最佳抗病毒时间窗的患者，「亡羊补牢」给予抗病毒治疗，对缓解病情、尽早清除病毒也是有益的^[11]。

图 1. COVID-19 发病后的病程^[10]

做好应对多轮感染准备，居家感染者出现症状后 24~48 h 内尽早抗病毒治疗

由于我国多数患者都是居家康复，因此共识中也有「新冠感染患者居家治疗用药」指导部分，并建议在确诊新冠病毒感染后尽早使用抗病毒药物，尤其建议在出现症状后 24～48 ｈ 内使用。

此时，距 2022 年 12 月 7 日「新十条」颁布已有月余，我国已经历了一个感染高峰，但重症救治的高峰还在。向天新教授表示，根据临床经验，新冠感染三个月后，抗体浓度逐渐下降，这意味着第一轮感染高峰之后，还会有感染高峰。根据国外经验和相关研究估计，我国政策放开后还要和病毒共存一年以上的时间。目前，我国抗病毒药物相关企业也在加紧生产，联合进医保、药物捐赠等多措并举，为我国疫情新形势的防控尽力。向天新教授表示：「每个人都是自己健康的第一责任人，虽然有了这么多治疗手段，但未来我们还是应该做好防护，避免感染，保护自己和身边人。」

*截至 2023 年 1 月 18 日

参考文献

1.     张福杰，王卓，王全红，等. 新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识. 中华临床感染病杂志,2023,16:10.

2.     Yang Liu, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020 Jun;20(6):656-657.

3.     Xia Yu, et al. SARS-CoV-2 viral load in sputum correlates with risk of COVID-19 progression. Crit Care. 2020 Apr 23;24(1):170.

4.     Felipe Pérez-García, et al. High SARS-CoV-2 Viral Load and Low CCL5 Expression Levels in the Upper Respiratory Tract Are Associated With COVID-19 Severity. J Infect Dis. 2022 Mar 15;225(6):977-982.

5.     Elisabet Pujadas, et al. SARS-CoV-2 viral load predicts COVID-19 mortality. Lancet Respir Med. 2020 Sep;8(9):e70.

6.     Santosh Shenoy. SARS-CoV-2 (COVID-19), viral load and clinical outcomes; lessons learned one year into the pandemic: A systematic review. World J Crit Care Med. 2021 Jul 9;10(4):132-150.

7.     Aurélien Marc, et al. Quantifying the relationship between SARS-CoV-2 viral load and infectiousness. Elife. 2021 Sep 27;10:e69302.

8.     Slim Fourati, et al. SARS-CoV-2 viral loads and serum IgA/IgG immune responses in critically ill COVID-19 patients. Intensive Care Med. 2020 Sep;46(9):1781-1783.

9.     Paula C,et al. Serial Viral Load Analysis by Ddpcr to Evaluate Fnc Efficacy and Safety in the Treatment of Moderate Cases of Covid-19. Research Square [Preprint]. 202 Nov 21. DOI：10.21203/rs.3.rs-2273657/v1.

10.  Paula C,et al.Serial Viral Load Analysis by Ddpcr to Evaluate Fnc E efficacy and Safety in the Treatment of Mild Cases of Covid-19. Research Square [Preprint], 2022 Nov 21. DOI：10.21203/rs.3.rs-273694/v1.

11.  Kimiyasu Shiraki, et al. Antiviral therapy for COVID-19: Derivation of optimal strategy based on past antiviral and favipiravir experiences. Pharmacol Ther. 2022 Feb 1;235:108121.

12.  Sydney R. Stein, Sabrina C. Ramelli, Alison Grazioli, et al. SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy. Nature, 612:758.