【308】 中山大学肿瘤防治中心团队 —— 揭示罕见肾癌患者免疫治疗疗效差异原因

【308】 中山大学肿瘤防治中心团队 —— 揭示罕见肾癌患者免疫治疗疗效差异原因

近日，中山大学肿瘤防治中心的肾癌多学科协作（MDT）团队在美国癌症研究学会官方杂志《临床肿瘤杂志》（Clinical Cancer Research）发表了题为“延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌（FHRCC）免疫治疗后的基因组特征和单细胞谱”的文章，探索了FHRCC的基因组特征和免疫治疗后的肿瘤微环境特征。该研究首次在单细胞水平上揭示了FHRCC患者对免疫治疗产生异质性反应的原因，为患者个性化治疗方案的选择带来新的依据。

研究背景

FHRCC是一种罕见的高度恶性肾细胞癌，发病率仅为1.25/10万，其最早通过一种常染色体显性遗传综合征——遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌为人们所熟知。目前通过基因检测发现，FHRCC可由胚系和体系FH基因突变引起。该类型的肾细胞癌发病年龄早，预后差，未治疗患者生存时间不足13个月。目前药物治疗效果不佳，中位进展时间仅5~8个月，中位生存时间仅10~24个月，且不同患者对治疗的反应差异较大。

FHRCC预后不佳，迫切需要有效的针对性治疗方案。在免疫治疗时代，抗程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）抗体治疗改变了肾细胞癌的治疗格局，但其疗效在FHRCC中却很少被研究。最新研究表明，FHRCC的肿瘤浸润淋巴细胞水平高，免疫治疗前景可期。然而，无论在既往研究中，或是临床观察中，FHRCC患者对免疫治疗的反应都呈现出明显差异，为FHRCC的治疗方案选择带来极大困惑和挑战。

研究简介

研究团队全面分析了接受免疫治疗的FHRCC患者的基因组特征和免疫微环境，并在单细胞水平角度阐明了不同患者在接受免疫治疗后产生疗效差异的原因，以期为患者个性化治疗方案的选择带来新的依据。

该研究对30例晚期FHRCC患者进行了全外显子组测序和免疫组织化学染色分析，对4例患者进行了免疫治疗后的单细胞RNA测序，并分析了患者的临床特征、治疗效果（图1）和随访数据。

研究结果表明，FHRCC肿瘤突变负荷低，肿瘤免疫微环境中表现为广泛的CD8+T细胞浸润。与单纯靶向治疗相比，以免疫治疗为基础的联合用药能改善患者的总反应率和疾病控制率。在存在胚系突变的患者中，以免疫治疗为基础的组别客观缓解率和疾病控制率更高。单细胞测序显示，FHRCC的肿瘤微环境中富含T细胞，耗竭T细胞仅存在于免疫无效的患者，且免疫治疗无法逆转CD8+T细胞的耗竭状态。免疫无效的患者免疫抑制信号增强，而T细胞抑制因子的参与可能与免疫无效相关。从预后来看，采用以免疫治疗为基础的治疗方案后疾病进展减慢，胚系突变的患者生存期较体系突变的患者生存期长。

本研究表明FHRCC具有丰富的CD8+T细胞浸润，基于抗PD-1/PD-L1抗体的治疗是一种有前景的治疗方案，其治疗反应取决于肿瘤浸润淋巴细胞的功能状态。耗竭T细胞与FHRCC患者免疫疗效不佳相关，当前抗PD-1/PD-L1抗体并不能逆转此类患者CD8+T细胞的耗竭，这启示临床工作者需要寻找额外的治疗策略。中山大学肿瘤防治中心放疗科何立儒教授、放疗科刘洋主治医师、泌尿外科周芳坚教授为共同通讯作者；泌尿外科董培副主任医师为论文第一作者。 （通讯员 中山大学肿瘤防治中心 郑敏珊）

***肿瘤周刊202210月20日B3版.pdf