新冠特效药Paxlovid大规模进口在即，囤吗？
執著 +2 丁当美国辉瑞公司生产的 Paxlovid 目前获批的适应证是治疗进展为重症Covid-19（包括住院或死亡）风险高（肥胖、吸烟、高血压、糖尿病等）的成人和儿童（≥12岁并且体重≥40 kg）患者的轻度至中度Covid-19。
Paxlovid仅可通过处方获得。
12月14日，中国医药发布公告，称其与辉瑞签订协议，负责在中国大陆进口和经销辉瑞新冠病毒治疗药物Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片），其在我国新冠高危人群中的适当使用指日可待。此前，某互联网药物销售平台开始预售该药，但不过一日就进行澄清，并将药品下架。
一时之间，Paxlovid 再次成为热词，牵动受困于新冠疫情民众的神经。Paxlovid 在一年前被美国 FDA 紧急授权，中国国家药品监督管理局也创纪录地在50天之后应急附条件批准。Paxlovid 在吉林和上海等地新冠疫情中发挥过一定作用，但在动态清零高压下鲜有用武之地。
我们根据《新英格兰医学杂志》（NEJM）、《NEJM期刊荟萃》和FDA官网的相关内容，为读者梳理了Paxlovid作用机制、用法用量、适应证、禁忌证、发表在NEJM的临床试验数据及真实世界研究数据等信息，供临床医生参考，并附上中日友好医院呼吸与危重症医学科曹彬教授为《NEJM医学前沿》年初撰写的评论。
哈佛医学院传染病学教授、NEJM主编Eric Rubin和责任编辑Lindsey Baden曾表示，尽管Paxlovid疗效极佳，显著降低患者住院或死亡率89%，但对于相对低危的患者，其疗效并不明显。他们建议该药目前仅用于最可能受益的高危患者。
曹彬也指出“在药物产能和可及性不足的时期，甄别出获益最大的患者对于分层诊疗有重要意义”。这些建议在时隔近一年后，仍然具有重要的现实意义。
Paxlovid处方信息
01、药物机制
奈玛特韦（nirmatrelvir）（商品名Paxlovid，辉瑞）是一种病毒蛋白酶抑制剂，可以抑制SARS-CoV-2蛋白，阻止病毒复制，而利托那韦可以减缓奈玛特韦分解，帮助它在较高浓度下较长时间地留在体内。Paxlovid由奈玛特韦和利托那韦组成，对迄今为止所有临床重要的SARS-CoV-2变异株具有体外活性。
02、适应证
治疗SARS-CoV-2检测结果为阳性并且进展为重症Covid-19（包括住院或死亡）风险高的成人和儿童（≥12岁并且体重≥40 kg）患者的轻度至中度Covid-19。Paxlovid仅可通过处方获得，应在Covid-19诊断后症状出现5天内开始使用。
下述Covid-19患者无需使用Paxlovid特异性治疗：
•无进展为重症危险因素的有症状患者
•无症状的SARS-CoV-2感染者
03、给药方案
每日2次，每次口服3片（2片奈玛特韦和1片利托那韦），连续5天，共30片。Paxlovid不能连续使用超过5天。此治疗应在诊断Covid-19后、症状发作的5日内尽早启用。Paxlovid药片应整片吞服，不能咀嚼、破碎或压碎。
04、副作用
Paxlovid可能的副作用包括味觉受损、腹泻、高血压和肌肉疼痛。与某些其他药物同时使用Paxlovid可能会导致潜在的显著药物相互作用。在未得到控制或未诊断的HIV-1感染者中使用Paxlovid可能导致HIV-1耐药。利托那韦可能会导致肝损伤，因此给予既往患有肝病、肝酶异常或肝炎的患者Paxlovid时应谨慎。
05、禁忌证
由于Paxlovid的部分作用机制在于抑制分解某些药物的一组酶，Paxlovid禁忌与代谢高度依赖这些酶并且高药物浓度与严重和/或危及生命的反应相关的某些药物合用。Paxlovid也禁忌与能够强烈诱导相同的酶、导致奈玛特韦或利托那韦较快分解的药物合用，因为奈玛特韦或利托那韦浓度降低可能与潜在失去病毒学应答及发生病毒耐药相关。停用这些药物后，不能立即开始使用Paxlovid，因为在停药后，这些药物的作用仍会持续存在一段时间。
Paxlovid不建议用于重度肾损伤或重度肝损伤患者。在中度肾损伤患者中，需要降低Paxlovid剂量。对于有肾脏或肝脏问题的患者，应当与其医师讨论Paxlovid是否适合这些患者。
在低危患者中败走麦城
EPIC-SR（standard risk，标准风险）试验纳入已接种疫苗及没有重症高危因素的患者，探讨Paxlovid在这部分患者群体中的疗效。
该项试验的期中分析发现，自我报告的、所有症状连续四天持续缓解这一主要终点未能取得阳性结果；住院或死亡的关键次要终点相对风险降低70%（治疗组，3/428；安慰剂组，10/426），但差异没有显著性。对1153例患者进行更新分析的结果显示，相对风险降低51%，但差异仍无显著性。对721例至少有一个进展为重症Covid-19危险因素且接种过疫苗的成年人进行的亚组分析显示，住院或死亡相对风险降低57%，但也没有统计学意义。
对次要终点数据进一步分析显示，相对于安慰剂，Paxlovid治疗使所有患者与Covid-19有关的医疗就诊次数减少了62%（P=0.0228）。就诊类型包括前往急诊室、紧急治疗、入院和远程医疗电话等。另一项预先指定的描述性分析显示，在EPIC-SR中，Paxlovid治疗组与安慰剂组相比，平均住院天数减少72%。其他没有统计学意义的结果包括：Paxlovid治疗组没有患者进入重症监护室，而安慰剂组有3人；接受Paxlovid治疗的患者没有死亡，而安慰剂组有一人死亡。
由于EPIC-SR入组人群的住院率/死亡率大大低于预期，辉瑞公司提前终止了该试验。
对奥密克戎的疗效
EPIC-HR和EPIC-SR是在德尔塔变异株为主要流行株的时期开展的研究，在当前流行株已经变为奥密克戎的情况下，该药物是否仍然有效是值得探讨的问题。
理论上而言，由于病毒突变主要为S蛋白突变，这可能显著影响基于S蛋白设计的疫苗和单克隆中和抗体类药物的疗效。奈玛特韦的靶点Mpro是病毒复制的必需酶，理论上其疗效受病毒突变影响小。目前体外研究和动物实验的数据提示奈玛特韦对奥密克戎突变株仍保持抗病毒活性。
在奥密克戎变异株为主要流行株的时期，研究者在以色列一家大型医疗机构的≥40岁患者中评估了Paxlovid。
在此项回顾性队列研究中，研究者比较了3,902例接受Paxlovid的患者和105,352例未接受Paxlovid的患者的结局。总体而言，约80%的患者既往有免疫力（接种疫苗、感染史或两者均有）。主要结果：
- 在≥65岁患者中，治疗组的住院率较低（风险比，0.27）。不论患者的既往免疫力如何，均有获益。
- 在40～64岁患者中，治疗组和未治疗组的住院率相似（风险比，0.74）。
《NEJM期刊荟萃》编辑、哈佛医学院教授Rajesh T. Gandhi指出，关于奈玛特韦应该用于哪些患者的讨论非常激烈。
这场辩论在一定程度上是由该研究的预印本（该研究发现较年轻人群[其中大多数人有既往免疫力]无明显获益）和报道EPIC-SR研究（该研究发现较低危人群[无危险因素人群和已接种疫苗人群]的住院和死亡率降低，但不具有统计学显著性）的新闻稿引发。我的观点是，正如疾病进展风险存在梯度一样，治疗获益也存在相应梯度，较高危患者的获益也较大。我建议老年人服用奈玛特韦，不论其疫苗接种情况如何。对于已接种疫苗并注射加强针的年轻人，如果他们的状况（包括肥胖、心脏或肺部疾病、免疫抑制和其他高危状况）使其面临显著的进展风险，我建议其服用奈玛特韦。
对有重症危险因素的患者有效
COVID-19治疗药物主要分为抗病毒药物和免疫调节药物。从疫情早期开始，多项临床试验和meta分析证明了糖皮质激素、IL-6受体拮抗剂、JAK抑制剂等免疫调节药物和多种单克隆中和抗体类抗病毒药物的疗效，为COVID-19诊治提供了多种手段。但是，免疫调节药物的疗效局限于重症或危重症患者群体中。单克隆中和抗体类药物虽然可用于轻/中症患者，但由于其需要静脉/皮下注射，使用场景受限（特别是对于医疗资源紧张地区）。此外，单克隆中和抗体类药物的疗效容易受到病毒S蛋白突变的影响。
小分子抗病毒药物的优势包括：
（1）靶点一般比较保守，受病毒突变影响小；
（2）可以开发口服剂型，给药方便，可用于多种临床场景；
（3）储存运输条件要求一般较低；
（4）几乎没有免疫原性，过敏风险小。
奈玛特韦（nirmatrelvir）是一种口服的主蛋白酶（Mpro，又称3CLpro）抑制剂，通过抑制病毒的复制发挥抗病毒作用。奈玛特韦通过CYP3A4途径代谢，与利托那韦联用可更好地维持血药浓度。EPIC-HR试验是一项研究奈玛特韦/利托那韦对高危门诊（轻/中症）COVID-19患者疗效的2/3期双盲随机对照试验。试验结果提示奈玛特韦/利托那韦可以降低高危门诊COVID-19患者的住院或死亡风险，且能加快患者病毒载量下降。
EPIC-HR试验选择的主要结局是住院或死亡风险（复合结局），这一结局是对门诊患者最重要的临床结局，研究的主要分析集为发病3天内接受治疗的患者（mITT集），同时也分析了发病5天内接受治疗的患者（mITT1、mITT2集）。EPIC-HR试验纳入的是发病5日之内、具有重症高危因素（肥胖、吸烟、高血压、糖尿病等）、未接种疫苗的门诊成人患者。因此，目前该药物已在中国、美国、英国等多个国家附条件上市/紧急授权使用，适应症均为高危门诊患者，尚未获批在无重症危险因素的门诊患者中使用。同时，在重症高危人群中，不同患者的重症风险仍有差异；特别是在药物产能和可及性不足的时期，甄别出获益最大的患者对于分层诊疗有重要意义。
EPIC-HR试验的亚组分析为奈玛特韦/利托那韦的最佳获益人群提供了线索。在亚组分析中，基线血清抗体阴性患者中两组主要结局的率差为-10.25%（95% CI，-13.28%~-7.21%]），而在基线血清抗体阳性患者中仅为-1.34%（95% CI，-2.45%~-0.23%）；65岁以上的患者中两组主要结局的率差为-13.93%（95% CI，-20.07%~-7.8%），而65岁以下的患者中为-4.35%（95% CI，-5.91%~-2.79）；有2~3个合并症的患者中两组主要结局的率差为-8.96%（95% CI，-13.59%~-4.32%），而有1个合并症的患者中为-4.76%（95% CI，-6.37%~-3.16%）。
这些结果提示，可能重症危险因素更多、发展为重症或死亡的风险更高的人群，用药获益更大。但是，由于部分亚组事件数或样本量很小，结果精确性较差，且组间并未进行相对差异的统计学比较，亚组分析的结果仅能起提示作用，最佳获益人群仍待后续研究进一步明确。
此外，抗病毒药物的作用主要体现在病毒载量高、病毒直接损伤占主导的疾病早期（轻/中症阶段），在免疫反应失调、细胞因子风暴、继发免疫损伤为主导的重症阶段疗效非常有限。因此，确诊后尽早使用抗病毒药物是治疗的关键。EPIC-HR试验中发病3日以内和5日以内使用奈玛特韦/利托那韦均可带来获益，对于发病时间更长的患者用药尚无数据支持。
值得注意的是，以mITT集为例，本研究中对照组人群的住院/死亡率为6.53%（95% CI，4.90%~8.68%），试验组人群为0.72%（95% CI，0.30%~1.73%），绝对风险差为-5.81%（95% CI，-7.78~-3.84%），相对风险降低比例为88.9%。疫苗目前仍是减少患者重症化的主要手段，在疫苗接种率高的国家和地区，对于有重症高危因素但已接种疫苗（特别是疫苗加强针）的患者，住院/死亡风险可能显著低于EPIC-HR研究的对照组。由于EPIC-HR研究没有纳入已接种疫苗的患者，这些人群的实际获益如何仍需进一步研究评估。另一项正在进行的奈玛特韦/利托那韦疗效研究——EPIC-SR（standard risk，标准风险）试验——纳入了已接种疫苗的人群，研究完成后可提供相关证据。
SARS-CoV-2突变株对疗效的影响也是值得关注的问题。由于SARS-CoV-2的突变株主要为S蛋白突变，这可能显著影响基于S蛋白设计的疫苗和单克隆中和抗体类药物的疗效。奈玛特韦的靶点Mpro是病毒复制的必需酶，理论上其疗效受病毒突变影响小。目前体外研究和动物实验的数据提示奈玛特韦对omicron突变株仍保持抗病毒活性，后续可开展临床研究验证其疗效。
安全性方面，EPIC-HR试验中试验组和对照组的总不良事件发生率大致相同，没有表现出显著的短期安全性问题。试验中体现的药物不良反应主要为味觉障碍（5.6% vs. 0.3%）和腹泻（3.1% vs. 1.6%）。此外，由于多种药物通过CYP3A4途径代谢，临床使用奈玛特韦/利托那韦前需要根据患者合并用药情况评估药物相互作用风险。作为新药，奈玛特韦/利托那韦的上市后安全性监测至关重要，未来需要真实世界的用药数据进一步明确其安全性。
综上所述，EPIC-HR试验对奈玛特韦/利托那韦治疗发病5天以内高危门诊患者的有效性和安全性提供了初步的临床证据。未来研究的重点包括：奈玛特韦/利托那韦对于低危门诊患者及特殊人群（儿童、孕妇等）的疗效和安全性，暴露后预防用药的效果以及上市后安全性监测。此外，抗病毒药物联合使用可能增强疗效并降低病毒耐药风险，奈玛特韦/利托那韦与其他口服抗病毒药物（如molnupinavir）联合用药治疗COVID-19也是未来探索的方向之一。
参考文献
1. Agarwal A, Rochwerg B, Lamontagne F, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19 [Update 7]. BMJ 2020;370:m3379.
2. Abdelnabi R, Foo CS, Jochmans D, et al. The oral protease inhibitor (PF-07321332) protects Syrian hamsters against infection with SARS-CoV-2 variants of concern. Nat Commun 2022;13:719.
3. Li P, Wang Y, Lavrijsen M, et al. SARS-CoV-2 Omicron variant is highly sensitive to molnupiravir, nirmatrelvir, and the combination. Cell Res 2022 Jan 20. (Epub ahead of print).
4. Rai DK, Yurgelonis I, McMonagle P, et al. Nirmatrelvir, an orally active Mpro inhibitor, is a potent inhibitor of SARS-CoV-2 Variants of Concern. bioRxiv 2022:2022.01.17.476644.
5. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med 2022;386:1397-408.
7. Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M, et al. Nirmatrelvir use and severe Covid-19 outcomes during the Omicron surge. N Engl J Med 2022;387:790-8.
