方文峰专访｜再添新证！高剂量阿美替尼治疗EGFR罕见突变晚期NSCLC患者疗效优异、安全

医家智言项目立意于

学术争辩、百家争鸣的思路

针对肺癌领域热点问题

遍访全国多个医学中心

汇集多位肺癌专家真知灼见

期望为临床诊疗

带来一场跨越空间的思维碰撞

导读

2022 ESMO ASIA 共 8 篇阿美替尼研究亮相，占中国大陆 EGFR-TKI 篇数的 61.5%，填补了阿美替尼在多个不同人群的数据空白。其中，中山大学附属肿瘤医院张力教授和方文峰教授带来了「阿美替尼治疗 EGFR 罕见突变的晚期 NSCLC 患者安全性和疗效研究（AIM）-队列 2」的研究，深受大家关注。

本期美宝特别邀请到中山大学附属肿瘤医院方文峰教授围绕 AIM 研究设计和初步结果、EGFR 罕见突变现状及未来治疗展望进行探讨，畅谈阿美替尼用于不同人群的优异疗效和安全性。

（点击观看采访视频）‍

本期专家介绍

方文峰

中山大学附属肿瘤医院, 主任医师

肺癌主诊教授，博士研究生导师

曾赴美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）、美国伊利诺伊大学芝加哥分校进修、学习

「国家高层次人才特殊支持计划青年拔尖人才」

「广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才」

「广东省杰出青年医学人才」

「广州市珠江科技新星」

CSCO 非小细胞肺癌专业委员会委员

CSCO 鼻咽癌专业委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员

广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员

广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员

专家智言

01研究设计和初步结果

请介绍下您发表在今年 ESMO ASIA 年会上的研究设计和初步结果？

方文峰 教授

》研究设计：

最初研究设计主要考虑中国 EGFR 突变的人群体量庞大，而 EGFR 罕见突变在整个 EGFR 突变中占 10% 左右，因此，这类患者的绝对数量并不低。EGFR 的罕见突变主要分为两大类，一类是非经典突变，包括三个位点：G719X 、S768I、L861Q；另一类是第 20 号外显子的插入突变，还有部分患者是 18 号外显子的突变。

在 NCCN 指南中，阿法替尼具有非经典突变的适应症，也是美国 FDA 正式获批的药物。但在临床使用阿法替尼的过程中面临一定挑战，比如：有副作用，患者有比较严重的皮疹、腹泻等问题。

那么，有没有更好的药物？2020 年报道了一篇文章，在临床一线广泛使用的三代 TKI 奥希替尼治疗非经典突变，有效率达到 50%，mPFS 达到了 8 个多月。这提示，三代 TKI 的疗效也能达到预期，且安全性更好。

阿美替尼是我国首个自主研发的三代 EGFR-TKI，已在国内上市，并且疗效、安全性广受认可，可及性非常高，因此，我们补充了临床前的激酶活性以及细胞敏感性的研究，发现无论是在激酶活性的角度上，还是细胞敏感性的角度上，阿美替尼与奥希替尼对非经典突变的敏感性是一致的。在此基础上，我们进一步对阿美替尼治疗非经典突变的有效性进行了探索。

由于当时针对 EGFR 20ins 没有任何一个新药获批，所以我们考虑三代 EGFR-TKI 能否对 20ins 有一定的疗效。

》初步结果：

研究设计了两个队列，队列 1：EGFR 20ins（存在严重未满足需求的人群）；队列 2：阿法替尼有适应症的三个位点（非经典突变），计划每个队列入组 20 例患者，去探索初步的安全性以及抗肿瘤活性。

2022 年 ESMO Asia 上主要报道了 16 例非经典突变的数据（队列 2），还有几例患者正在入组中。研究表明：阿美替尼中高剂量 165 mg 治疗非经典突变 G719X、S768I 和 L861Q 这三个位点，ORR 53%，DCR 100%，与 2020 年报道的奥希替尼治疗非经典突变的疗效是一致的。虽然 mPFS 还不成熟，但在临床随访过程中，很多患者已经超过了 10 个月，甚至达到了十几个月的 PFS，总体来说疗效非常优异。

安全性方面，在整个临床试验过程中安全性良好，皮疹、腹泻大多是 1～2 级。虽然出现一定比例的 CK 升高，但绝大多数是实验室异常，患者没有任何临床症状和表现，通过辅酶 Q10 的对症治疗能达到很好的控制，总体可耐受，安全性良好。

通过这项研究，可以清晰地看到阿美替尼对于非经典突变有着很好的抗肿瘤活性，且安全性可管控。在临床应用过程中，患者的依从性更好。

02EGFR 罕见突变的现状与进展

EGFR 罕见突变目前的研究现状和进展如何？

方文峰 教授

EGFR 罕见突变是近几年的研究热点，尤其是 EGFR 20ins。在既往前瞻性研究以及真实世界研究中发现，已经上市的一、二、三代 TKI 对于 EGFR 20ins 均产生原发性耐药，存在严重未被满足的临床需求。所以针对 EGFR 20ins 学术界给予了足够的关注和重视，有很多新药已开始研究。比如，EGFR 20ins 在美国 FDA 已有两个新药获批，暂未在中国上市。故对于靶向治疗，急需更多新药上市。

本次研究把中高剂量纳入探索的目标，使用 165 mg 阿美替尼去初步探索对 EGFR 20ins 突变的有效性，希望在后续的国际或国内学术会议上继续进行研究数据的报道。

总体来说， EGFR 20ins 在传统一、二、三代 TKI 常规剂量下疗效有限。最近，学术界通过提高剂量或新药的策略，在临床上进行了积极探索，初步看到了有效率的提升，安全性也有所改善，相信未来会有高效低毒的好药、新药出现。

此外，由于阿法替尼具有三个非经典突变的适应症，但副作用偏大，因此研究者也在尝试使用三代 EGFR-TKI 治疗非经典突变。通过此次研究发现：阿美替尼对于非经典突变具有非常优异的疗效，且安全性更优，期待后续更多研究数据的公布。

03展望未来-EGFR 罕见突变

能否谈谈您对于未来 EGFR 罕见突变治疗的展望？

方文峰 教授

靶向药物的研发未来具有两个方向：

1. 现有可及性药物的基础上，进一步去开发更高效、安全性更好的药物。比如：非经典突变从传统只有一个二代 EGFR-TKI，到现在通过逐步探索发现三代药物疗效、安全性均优，或者说未来会逐步更新迭代出疗效更好、安全性更佳的药物。
2. 通过联合治疗进一步提高疗效。比如：与化疗联合、与抗血管生成药物联合，有可能会进一步提升对罕见突变的疗效。

关于耐药：靶向治疗本身不是一个根治性的治疗策略，最终一定会耐药，那么耐药之后怎么办？所以，通过联合治疗、新药或新方法去克服耐药，也是罕见突变领域的重要方向。

我们团队通过真实世界的队列也做了一些非经典突变机制的研究，包括原发性耐药机制和获得性耐药机制，结果发现：对于非经典突变和 TP53 共突变的患者，如果使用阿法替尼 PFS 时间短、疗效差，即针对这部分患者，需要更强的治疗手段来提高疗效。研究还发现：阿法替尼产生获得性耐药后，T790M 突变的构成比非常低（只有 10% 左右），也就是说阿法替尼耐药后的基因背景机制存在差异，需要进一步弄清楚耐药机制，开发克服耐药的治疗策略。

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以上初步证实，阿美替尼高剂量治疗 EGFR 罕见突变晚期 NSCLC 患者具有优异的抗肿瘤活性和可控的安全性，为临床患者治疗再添新思路！

✩ 本文仅供医学、药学等专业人士参考