DC&R专区|局部进展期与局部复发直肠癌全盆腔脏器切除术后的外科结局和生活质量对比

Diseases of the Colon & Rectum (《结直肠疾病》)是美国结直肠外科医师协会（ASCRS）官方期刊，在威科医疗（Wolters Kluwer Health）旗下Lippincott平台出版。DC&R是公认的结肠、直肠和肛门疾病研究的权威期刊，出版原创研究、综述、简短通讯等文章。50多年来，DC&R一直是结直肠外科医生和胃肠病学家在此专业领域中交流与传播外科医学知识和信息的首选杂志。

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DCR中文版编者按

对比局部进展期直肠癌，局部复发直肠癌患者往往需要更广泛的手术，手术时间更长，失血量更多，术后恢复时间更长；但尽管如此，他们的生活质量与局部进展期直肠癌患者相当。以上经验来自澳大利亚的局部复发直肠癌手术量最大的中心。

翻译：周易明 复旦大学附属华山医院，俞旻皓 上海交通大学附属仁济医院

审校：佟伟华 吉林大学第一医院

 摘要 

背景：虽然全盆腔切除术仍然是局部进展期直肠癌和局部复发直肠癌的唯一治疗选择，但两者在手术和生活质量结果方面差异的证据有限。

目的：本研究旨在比较局部进展期直肠癌和局部复发直肠癌患者的全盆腔切除手术结果，并确定其生活质量的差异或预测因素。

设计：这是一项队列研究。

设定：这项研究是在澳大利亚悉尼皇家阿尔弗雷德王子医院进行的。

患者：这项研究包括在2008年7月至2019年3月期间接受全盆腔切除术的局部进展期直肠癌和局部复发直肠癌患者。

主要结局指标：主要观察指标包括Short Form 36第2版和肿瘤治疗功能评估-结直肠评分。

结果：本研究共纳入271例患者。局部进展期直肠癌患者R0切除术率较高（P=0.003），新辅助放化疗率较高（P<0.001），并有更大的中位总生存期（75.1 vs 45.8个月），尽管后者具有临床意义，但在统计学上不显著。局部复发直肠癌组患者失血量较高（<0.001），住院时间延长（P=0.039），手术时间延长（P=0.002）。他们也有较高的平均基线机体成分评分和癌症治疗功能评估-结直肠评分；然而，在术后12个月的任何时间点，两组在并发症或生活质量结果方面没有显著差异。

局限：该研究来自一个专业的有经验中心，这可能限制了其推广性（译者注：该医院是全世界单中心开展全盆腔脏器切除最多的医院之一）。

结论：局部复发直肠癌患者往往需要更广泛的手术，手术时间更长，失血量更多，术后恢复时间更长；但尽管如此，他们的生活质量与局部进展期直肠癌患者相当。视频摘要见 http://links.lww.com/DCR/B1000 。

关键词：全盆切除术；生活质量；直肠癌。

1、前言

局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）与局部复发直肠癌（locally recurrent rectal cancer，LRRC）患者通常会出现疼痛、排便、排尿、性功能障碍等严重症状¹。对于这些相当进展的肿瘤与大多数复发性结直肠癌，唯一的治疗方案是多脏器“整块”切除（即全盆腔脏器切除术，pelvic exenteration，PE）。阴性切缘对患者远期生存与生活质量至关重要，也与术后并发症有关²。目前，PE成为控制局部复发、提高生存率的首要选择^3-5，使得LARC患者五年生存率提高至52%~60%，LRRC患者五年生存率提高至28%~40%^5,6。

尽管LARC与LRRC是同一种器官来源的不同疾病状态，但手术可切除性与复发肿瘤的病理生理学特征和失去先前的TME解剖平面有关。比较PE后这两种疾病的手术结果与生活质量（QoL），可更好的向患者告知手术干预可能得到的结果。尽管在过去的十年中，外科学领域中关于生活质量的文章显著增加，但就LARC与LRRC患者一同或分开对生活质量进行分析的研究相对较少^3,6,7。此外，目前没有研究直接比较这两种疾病的生活质量^4-6,8。据作者所知，目前只有一项研究比较了LARC与LRRC患者PE的手术结果⁹。

本研究目的在于比较LARC与LRRC患者的手术结果，分析LARC与LRRC患者生活质量的差异及其预测因子。

2、方法

研究设计

本研究为一项队列研究，前瞻性收集2008年7月至2019年3月在澳大利亚悉尼的阿尔弗雷德王子皇家医院（Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia）接受PE的连续的直肠癌患者的数据，也是一项前瞻性生活质量研究的一部分。本研究已经获悉尼卫生健康区域人类伦理研究委员会批准（X19-0215&2019/ETH10689）。

纳入与排除标准

诊断为LARC与LRRC，且知情同意参与前瞻性生活质量研究的患者纳入本项研究。LARC定义为在盆腔核磁共振成像（MRI）上确诊为T4期直肠癌，且毗邻结构受累的肿瘤。LRRC定义为原发性直肠癌初次治疗至少六个月后发生的局部复发。其他排除标准包括手术时患者≤18岁，以及因其他进展期盆腔恶性肿瘤或癌症以外的疾病接受全盆腔脏器切除术的患者。与本中心先前发表研究一致，PE定义为切除直肠肿瘤与直肠，以及2个及以上盆腔内器官切除＞50%和/或骨和神经血管切除¹⁰。患者被分为两组（LARC vs. LRRC）。

患者招募与生活质量测量

所有患者在专业多学科团队会议上进行讨论，会议上回顾了患者的临床病史和影像学资料¹¹。常规检查包括胸部、腹部和盆腔的CT扫描；盆腔MRI和正电子发射断层扫描PET。被诊断为可切除疾病的患者由负责的外科医生进行评估，该医生也同时负责患者招募。潜在入组患者将获得一份问卷信息包，包含参与者信息登记表、知情同意书、生活质量问卷，这些装在一个回邮费用已付的信封里。患者需寄回签过字的知情同意书与填写好的生活质量问卷参与本研究，并根据自己的喜好选择通过邮寄信件、电子邮件、电话进行随访。

生活质量测量是以前瞻性地纵向收集同样的问卷。从2008年到2019年，在基线收集生活质量评分，随后每6个月收集一次到5年。本研究中仅使用基线、6个月与12个月的评分。使用收集的数据限制在12个月内，因为可能存在其他问题导致数据的波动，包括肿瘤转移等。临床数据库定期收集相关的临床数据，包括患者人口学数据、手术资料、病理数据与并发症。主要结局测量方式包括基本情况表（生活质量调查简表36，第二版（SF-36 v2））与一张疾病特异性生活质量评分表（肿瘤治疗功能评估-结直肠（Functional Assessment of Cancer Therapy-Colorectal , FACT-C）。

SF-36 v2是一个经过充分验证的可靠生活质量评估工具，由36个问题组成。问卷包括功能健康和幸福干的的8个多项目量表。此外，它还可以合并为生理评分（PCS）与心理评分（MCS）。每个部分的得分范围从0~100^12、13。FACT-C评分是评估结直肠癌生活质量的可靠且有效的量表¹⁴，由27个与躯体、社会、情感与功能健康相关的项目及另外10个关于结直肠癌的问题组成。FACT-C总分在0与136之间。对于这两种工具，高分表示更好的生活质量¹³。

围手术期结局

性别、年龄、新辅助治疗情况、切缘情况、是否需要切除主要神经与骨骼、是否需要会阴皮瓣重建、估计失血量（mL）、住院时长（日）、术后并发症和手术切除所涉及的体腔，这些因素作为临床因素进行比较。新辅助治疗包括新辅助化疗和/或放疗。R0切除定义为显微镜下切缘≥0.5mm无肿瘤残留，R1定义为显微镜下边缘有肿瘤残留，而R2定义为肉眼可见边缘有肿瘤残留。住院时长LOS定义为术后在医院住的时间。生存时间从最后一次随访日期或死亡日期到手术日期计算。

统计分析

所有统计分析使用SPSS for Windows Version 26（IBM Corporation，New York，USA）进行。研究6个月和12个月临床变量与生活质量得分之间的相关性。分类数据表示为频率（%），连续数据表示为平均值（标准差，SD）。使用独立t检验比较连续变量。适合情况下使用卡方检验或Fisher精确检验分析分类变量。

使用logistic回归进行单变量分析。单变量分析中P＜0.2的变量进入多变量logistic回归。年龄、新辅助放化疗和手术切缘被纳入模型，以最小化潜在的混杂因素。为了避免重复，如果一个包含多个方面的变量的P＜0.2，子变量数据应舍去。比方说，在单因素分析中，如果骨切除的P＜0.2，则不将耻骨和骶骨切除的数据纳入多因素分析，以防数据重复。同样，如果单因素分析中神经切除的P＜0.2，则不将闭孔神经与坐骨神经的数据纳入多因素分析。使用Kaplan-Meier曲线进行生存分析。P＜0.05被认为具有统计学意义。

3、结果

患者特征

2008年7月至2019年3月，共有271例直肠癌患者接受了PE治疗。111例LARC患者（41.0%），160例为LRRC患者（59.0%）。共有245名患者（LARC 95例，LRRC 150例）完成了基线生活质量问卷调查。10名患者未及术后6个月死亡（LARC 7例，LRRC 3例）。32例患者未及术后12个月死亡（LARC 12例，LRRC 20例）。68.5%（161名）患者在术后6个月反馈了生活质量问卷，其中55例（62.5%）为LARC患者，106例（72.1%）为LRRC患者；62.4%（133名）患者在术后12个月反馈了生活质量问卷，其中49例（59.0%）为LARC患者，84例（64.6%）为LRRC患者；表1总结了直肠癌患者的人口学特征。LARC患者明显比LRRC患者年轻（P=0.047）。更多LARC患者接受新辅助放化疗（P＜0.001）。LARC组R0切除率明显更高（88% vs. 74%，P=0.003）。相反，LRRC组闭孔神经切除率（13.8% vs. 10.8%）与坐骨神经切除率（n=15% vs. 7%）较高，但无统计学意义。LRRC组的失血量（P＜0.001）、住院时间（P=0.039）和手术时间（P=0.002）也显著增加（表1）。此外，在LRRC组中，接受新辅助放化疗的患者与未接受新辅助放化疗的患者生活质量没有差异（基线PCS P=0.475，基线MCS P=0.528，基线FACT-C评分 P=0.825）。

与LRRC患者相比，LARC患者的平均基线PCS较低（38.6±9.2 vs.43.1±11.3，P=0.001），FACT-C较低（85.8±20.9 vs.95.3±20.9，P=0.001）。然而，在术后任何时间点，LARC和LRRC之间的生活质量得分没有显著的统计差异（表1和图1）。

图1. 生活质量评分的时间变化趋势。

生存

直肠癌患者的中位总生存是57.5月（95%CI：41.4~73.6）。LARC患者的中位OS比LRRC患者长（75.1个月vs 45.8个月），LARC患者和LRRC患者的5年总生存率分别为59.0%和42.4%，尽管无统计学意义（P=0.118）（表1和图2）。

图2. 局部进展期直肠癌（LARC）与局部复发直肠癌（LRRC）的总生存率。

LARC患者生活质量预测因子

在多变量分析中，较大年龄与术后6个月和12个月时FACT-C评分较高相关（分别为beta=0.462，95%CI：0.013~0.912，P=0.044；beta=0.491，95%CI：0.042~0.940，P=0.033）。坐骨神经切除与术后6个月时PCS评分较低相关（beta=-27.360，95%CI：-47.333~-7.387，P=0.008）。住院时间增加与术后12个月FACT-C评分较低相关（beta=-0.557，95%CI：-1.103~-0.100，P=0.018）。此外，失血量和LOS的增加也与术后12个月PCS评分呈负相关（beta=-0.001，95%CI：-0.003~0.000，P=0.020；beta=-0.258，95%：-0.443~-0.072，P=0.008）（补充表1见 http://links.lww.com/DCR/C2 ）。

LRRC患者生活质量预测因子

在多变量分析中，闭孔神经切除术与术后6个月FACT-C评分较高相关（beta=11.713，95%CI：1.215~22.210，P=0.029）。然而，术后6个月时，LOS与FACT-C和PCS评分呈负相关（beta=-0.253，95%CI：-0.0489~-0.018，P=0.036；beta=-0.127，95%CI：-0.242~-0.012，P=0.031）。在术后6个月和12个月时，骨切除也与较低的PCS评分相关（beta=-6.466，95%CI：-10.921~-2.010，P=0.005；beta=-6.161，95%CI：-11.389~-0.933，P=0.02）（补充表2见 http://links.lww.com/DCR/C2 ）。

手术时间延长与术后12个月FACT-C评分和PCS评分降低有关（beta=-1.370，95%CI：-2.505~-0.235，P=0.019，beta=-0.688，95%CI：-1.337~-0.040，P=0.038）。此外，切缘阳性与术后12个月MCS较低有关（beta=-0.565，95%CI：-10.577~-0.533，P=0.030）（补充表2见 http://links.lww.com/DCR/C2 ）.

4、讨论

LARC患者比LRRC患者有更高的R0切除率（88%vs.74%）和总生存率（5年OS 59% vs.42%），尽管后者临床意义明显但无统计学意义。与目前发表的文献相比，这些结果总体上说是更为积极的。LRRC通常手术范围更大，需要合并切除神经，术中输血量更大，这导致了更长的手术时间。尽管切除范围更大，R0率更低，但LRRC患者的生存和生活质量结果与LARC患者相似。值得注意的是，LRRC组的基线生活质量评分更高。这可能是由于LRRC组的转诊偏倚和疾病适应所造成的。对接受如此激进的根治手术做好准备的患者或在基线生活质量评分较好的患者更有可能被转诊考虑行PE。此外，以前的研究表明，成年癌症幸存者在面对逆境时有更高的抗压能力。因此，疾病适应可能也是本研究中观察到的生活质量差异的部分原因¹⁵。鉴于LARC组的基线分数较低，LARC患者在术后初期似乎改善得更快，导致其6个月后的生活质量评分与LRRC患者相似。

与LRRC患者相比，更多的LARC患者接受了新辅助化放疗。新辅助化放疗已成为LARC的标准治疗方法，改善了肿瘤的局部控制，提高了初诊患者的肿瘤可切除性¹⁶。然而，对先前做过放疗的盆腔复发疾病再次放疗在世界范围内是有争议的。虽然我们中心没有为LRRC提供再放疗，仍有61%的LRRC接受了放化疗，因为他们在初次手术时未接受此类治疗。关于再放射治疗的争论仍在继续，有些数据显示I期临床试验的毒性是可以接受的，有些则增加了并发症，因此需要随机对照试验来权衡利弊^5,9,17-20。

年龄增长是LARC患者生活质量的正向预测因素，而坐骨神经切除、失血量增加和住院时间与这些患者的生活质量评分呈负相关。另一方面，任何骨切除、手术切缘阳性、手术时间延长和住院时间增加都是LRRC患者生活质量评分的负面预测因素。除了年龄之外，这两种疾病的预测因素更多反映了手术范围的大小。

LRRC患者的手术往往根治度更高，切除范围更大。因此，理解TME之外的解剖结构对于应用磁共振进行手术规划十分重要。理解复发直肠癌周围附属结构的病理生理学亦相当关键，因为它更有可能涉及到侧方的神经、血管、肌肉和韧带，前方的泌尿生殖系统及后方的骶骨结构。对于LRRC的手术解剖和可切除性的评估决不能只集中在原发性直肠癌手术的TME平面上。在唯一一项国际基准研究中，比较了不同国家计划手术的根治性，发现与法国中心相比，澳大利亚的中心有更广泛的切除范围和更高的根治度，这表明澳大利亚的LRRC患者R0切除率更高²¹。

对于LARC，计划手术的切缘以新辅助治疗之前还是之后为准尚存争议²²。 相比之下，LRRC患者通常以前接受过手术和放疗。因此，复发疾病通常与粘连和纤维化导致的正常解剖层次消失有关，有时还与之前某种程度的盆腔脓毒症有关^5、23。

除了LARC和LRRC本质上的差异外，这两种疾病的手术计划也可能不尽相同。LARC患者更主张保留器官，而对于复发疾病，通常采用更激进的策略。例如，在膀胱受肿瘤侵犯时，尤其是对放疗史和/或合并骶骨切除术可能导致神经源性膀胱（功能障碍）的情况下，仅就对术后功能和生活质量的影响而言，计划性的全膀胱切除术比部分膀胱切除术更可取。

尽管更激进的手术会导致更多的术中失血，更长的手术和住院时间，LRRC患者的并发症率却与LARC相似。更有趣的是，LRRC患者的生活质量与接受全盆腔脏器切除术后的LARC患者相当。这方面的原因难以捉摸，可能是多因素造成的，并引入了 "认知失调减少 "和 "再概念化 "的心理学理论。再概念化是癌症幸存者中的一个已知现象，可能发生在LRRC患者身上，他们有一个基线的 "复发 "癌症心态，预期预后比原发癌症组差，所以他们的固有期望值较低。癌症的复发让病人深入思考生命中最重要的事以及个人对生活的期望，并加强与社会之间的联系。随后，患者预期他们可能无法接受手术和治疗，这使他们能够更加享受生日常生活并改善对症状的评估，最终导致本文所阐述的观点：LRRC患者与LARC患者相比拥有更好的基线生活质量评分。²⁴ 此外，LRRC患者以前往往经历过一次或多次手术，可能对手术过程有更多的心理准备，而且以前往往接受过造口。这可能解释了为什么LRRC患者的FACT-C基线得分更高。认知失调的减少意味着，如果计划进行一次广泛切除手术，预计并发症率较高，然后这种情况真的发生的话，目前的生活质量测量更准确地测量的是 "预期 "而不是真正的当下生活质量。

在LARC患者中，发现年龄的增长与FACT-C得分呈正相关。这可以解释为老年人群有更好的应对机制。Hart等人（2013年）发现，年龄越大，抑郁程度越低，结直肠癌诊断对患者的负面影响越小。他们发现老年人群对被诊断为癌症有更多的适应性评价²⁶。

Bhangu等人（2013年）对55名LARC患者和45名LRRC患者的结局进行了比较⁹。他们发现LRRC患者的切缘阳性率更高，失血量更大，住院时间和手术时间更长，尽管后三个因素没有统计学意义。这些结果与本研究类似。此外，最近有一篇系统综述报告了LARC和LRRC患者的结局⁶。在这篇综述中，LARC和LRRC的中位R0切除率分别为82.6%（范围66-95.5%）和58.0%（范围31.8%-71.4%）⁶。这些结果和本研究的R0切除率一致。

关于LARC和LRRC的手术结果差异的文献是有限的。PelvEx协作组发表了一项多中心研究，调查了两者手术和手术结局的趋势⁷。他们报告了2014年至2015年中期，LARC的皮瓣重建率为29.4%，LRRC为24.4%。本研究中LARC的皮瓣重建率低于他们的研究结果，而LRRC患者的皮瓣重建率则与之相似。本研究中，LARC患者的骨切除率为88.3%，LRRC患者为73.6%，远远高于PelvEx协作组的结果（2014年至2015年中期，LARC为12.8%，LRRC为24.4%）。这一大幅增长很可能反映了我们四级医院接受的转诊病例更复杂，疾病更进展，肿瘤侵犯侧方神经血管腔隙和后方骨结构的复发直肠癌的比例更高。我们对LRRC采取的更激进的治疗理念也可能促成了这种更积极、激进的手术方式¹³。

本研究有下述几个需要考虑的局限性。本研究来自一个有经验的国家级和州级的四级转诊中心，导致其潜在可推广性有限。可能大量的中心只能处理少量的中央型复发直肠癌。这些中心中的大多不会得到发表所需的足够的样本量，而且这些复发病例可能与专业转诊中心处理的复发病例不尽相同。

本研究中LRRC患者的R0切除率高于文献报道的结果，我们的证据先前已经证明，R0不仅与生存率有关，还与并发症和长期的生活质量有关²⁷。较高的R0率可能改善本研究中LRRC的结局。此外，本研究没有提供1个月和3个月的生活质量评分，这可能更能反映术后生活质量评分的即时变化。其他因素包括LRRC组的癌症分期和初次手术，同期进行的妇科手术，包括阴道切除和阴道重建，以及包括血管切除等其他可能影响失血量的手术相关因素，均难以获取，在本研究中亦未提供。它们有可能影响手术结局和生活质量评分。这些方面为未来的研究提供了方向。

5、结论

与LARC相比，LRRC患者疾病更加复杂，往往手术时间更长，失血量更多，住院时长增加。尽管LRRC患者往往会经历更复杂和广泛的切除手术，但LARC和LRRC患者的生活质量结果在所有术后测量的时间点上保持相似。这表明全盆腔脏器切除术对原发进展期直肠癌患者提高生活质量，改善手术结局方面的有益作用，同样适用于复发直肠癌。

致谢

作者感谢手术结局研究中心的研究人员和皇家阿尔弗雷德王子医院的临床工作人员对本项目的贡献和支持。

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