酪氨酸磷酸酶SHP2在中性粒细胞中通过ERK5依赖性NETosis加重小鼠银屑病样皮肤炎症

MedComm | 南京大学孙洋教授团队发表文章: 中性粒细胞中SHP2通过ERK5依赖性NETosis加重小鼠银屑病样皮肤炎症

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银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，目前被定义为自身免疫性疾病[1]。免疫系统异常是银屑病皮损的一个特征，也是银屑病发病机制研究的主要切入点[2]。作为先天免疫细胞中最丰富的细胞，中性粒细胞在银屑病的发生和发展中也起着至关重要的作用。2022年3月4日，南京大学生命科学学院孙洋教授团队在MedComm上发表题为Tyrosine phosphatase SHP2 exacerbates psoriasis-like skin inflammation in mice via ERK5-dependent NETosis的研究，发现酪氨酸磷酸酶SHP2在中性粒细胞中通过ERK5依赖性NETosis加重小鼠银屑病样皮肤炎症[3]。

为了揭示中性粒细胞、SHP2与银屑病的关系，研究人员先从健康供体和银屑病患者中收集皮肤组织，将其分离成单个细胞，并进行单细胞RNA测序，结果发现银屑病皮损中的中性粒细胞浸润明显高于健康供体（图1）。其后，研究者分析了编码人类PTP磷酸酶家族部分成员，显示SHP2编码基因PTPN11在银屑病患者皮肤中的表达高于健康供体。这些证据表明中性粒细胞在银屑病患者的皮肤组织中高度表达，中性粒细胞和SHP2可能在银屑病中起关键作用。

图1. Single-cell RNA sequencing reveals that SHP2 expression is related to developing psoriasis Research methods and main results.

在通过免疫组织化学检测银屑病患者和健康捐赠者的皮肤的过程中，发现NETs介导了银屑病发病，且NETs的含量与SHP2表达呈正相关。为了探究NETs在银屑病中的作用，研究者构建了Padi4基因敲除（PAD4-KO）小鼠（该小鼠不能NETs），与WT小鼠相比，Padi4的缺失显著逆转了IMQ引起的银屑病样症状，这表明，NETs缺失能够改善IMQ诱导的银屑病。同时，利用IMQ或SHP099处理后的小鼠的皮肤组织，并进行单细胞RNA测序（图2）和分析中性粒细胞相关基因，结果显示，经IMQ处理后，小鼠的皮肤组织中出现中性粒细胞浸润，SHP099显著逆转了这一现象（图2）。

图2. Single-cell RNA sequencing reveals that the inhibition of SHP2 can decrease neutrophil infiltration.

进一步为了验证SHP2和NETs之间的调节关系，研究人员从人外周血中分离出中性粒细胞，并用IMQ和SHP099处理细胞，RNA-seq结果显示：IMQ处理后，参与NETs形成的相关基因高表达。用IMQ和SHP099处理中性粒细胞，发现SHP099降低了由IMQ引起的MAPK7的高表达（图3）。用ERK5抑制剂AX-15836处理中性粒细胞，发现NETs的形成受到抑制，这与SHP099的作用类似（图3）。之后研究人员使用可增强SHP2酶活的洛伐他汀进行了反证。综上，SHP2可通过ERK5途径促进NETs的形成。

图3. SHP2 promotes the formation of neutrophil extracellular traps (NETs) through the ERK5 pathway.

综上所述，银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，常伴有表皮角质形成细胞过度增殖和免疫细胞浸润增加，银屑病患者被发现在皮损中浸润许多中性粒细胞。本研究中，作者使用人类和小鼠样本，结合单细胞RNA测序、空间转录组分析、RNA-seq分析和实验验证，阐明了磷酸酶SHP2在中性粒细胞中，通过ERK5依赖的NETosis促进银屑病进展，为银屑病治疗药物的研发提供了新干预靶点（图4）。

图4. SHP2 may be a potential therapeutic target for the treatment of psoriasis.