经验分享|FDA对创新药早期临床试验临床药理学研究的要求与审评要点

临床药理学（Clinical Pharmacology）在新药研发与精准医学中占有举足轻重的地位。药物临床药理学研究提供了新药在临床试验中获得的药理学数据，并通过对其进行分析与综合评估，为新药临床试验申请（IND）与新药上市申请（NDA/BLA）的安全性与有效性评价提供支持。

在新药研发过程中，临床药理学研究涉及的主要内容，包括药效动力学（Pharmacodynamics，PD）、药代动力学（Pharmacokinetics，PK）、剂量/暴露量-效应关系（Dose/Exposure-Response Relationship）、药物相互作用（Drug-drug Interaction）、药物基因组学（Pharmacogenomics）以及定量临床药理学（Quantitative Clinical Pharmacology）等。这些研究对优化患者拟用药剂量、风险定性、制定风险管理策略以及扩大患者的治疗选择等具有重要意义。FDA对临床药理学研究的审评，通常覆盖了新药从IND到NDA/BLA以及上市后整个阶段。在不同临床试验阶段，FDA对临床药理学研究内容有着不同的要求（相关指导原则请见信息来源）。本文主要探讨FDA对创新药在早期临床试验阶段（包括I期与IIa临床）进行临床药理学研究的要求与审评考量。

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01 早期临床试验的主要目的

早期（I、IIa）临床试验，涉及了大量的临床药理学相关研究，其主要目的是将药物非临床研究结果（包括毒理学、药代动力学及药效动力学试验），转化到人体开展耐受性（Tolerability）试验、PK与PD试验，并对非临床研究的动物试验结果进行概念验证（Proof of Concept），分析受试者人群与动物的种属差异，初步评估药物在人体的安全性与（或）有效性，从而为后期临床试验优化出基于获益与风险评估（Benefit-Risk Assessment）的用药剂量和给药方案。在抗肿瘤药物I期临床试验中，确定最大耐受剂量（MTD）或最大推荐剂量（MRD）、限制性毒性剂量（DLT）以及II期临床试验推荐剂量（RP2D）通常成为I期（包括Ia 和Ib）临床研究的主要目的。

02 FDA对临床药理学研究的审评要点

1. 首次人体试验剂量

首次人体（First-in-Human，FIH）试验的剂量选择对早期临床试验十分重要。因此，在临床试验方案中需要提供FIH试验的临床给药相关的详细信息，如起始剂量、最大剂量、用药方式与频率、以及剂量选择的依据等。对于FIH剂量的设计，可以采用不同的推算方法。如抗肿瘤药物常用的MABEL（Minimal Anticipated Biological Effect Level）法、HNSTD（1/6）或NOAEL（1/10）等。如果FIH剂量设定是通过PK/PD模型与建模分析来确定，FDA则要求申请人在IND申请中提供模型与建模分析的相关信息。

2. 耐受性试验

早期临床耐受性试验通常是在健康受试者中进行的、以获得药物安全性信息为主要研究目的。而在抗肿瘤药物研究中，通常选择肿瘤患者作为研究对象，并结合开展药代动力学研究，以获得更多与安全性相关的暴露量-效应关系信息。在耐受性试验各项观察指标结果中，FDA对药物的心脏安全性尤为关注。如果在非临床或临床试验阶段，出现QT/QTc延长结果或隐患，则需要进行获益-风险评估（Benefit-Risk Assessment），决定是否进行特殊的QT/QTc（TQT）试验。

3. 临床药代与药效动力学研究

在健康受试者中进行的早期（如I期）临床试验中，通常临床PK试验主要包括：单次或多次给药的药代动力学研究、食物（进食）对口服制剂的影响研究、人体药物代谢物确证、生物转化、物质平衡（Mass Balance）、代谢物的药代动力学及生物活性等。如果药物的代谢产物仅在人体中出现，或代谢产物水平在人体中远高于其在已进行评价的实验动物种属中的水平时，可能还需要对代谢产物进行非临床安全性评价。在抗肿瘤药物及一些特殊药物的研发中，上述研究通常在患者中进行。此外对于一些探索性研究也会在早期临床试验中开展，如遗传多态性与药物基因组学相关体外研究。药效动力学研究则选择在拟定适应症患者中进行，结合效应终点（如临床终点、或替代终点、生物标记物）进行测定。对于抗肿瘤药物的药效动力学，在早期通常采用PK-PD结合进行研究。

4. 暴露量-效应关系

暴露量-效应关系（Exposure-Response Relationship）是确定药物安全性与有效性的关键，也是确定剂量、剂型、给药途径、给药方案的主要依据。早期临床试验中对暴露量-效应关系的研究，对后续临床试验推荐合理的剂量范围与给药方案尤为重要，因此成为早期临床药理学研究的重点之一。对抗肿瘤药物I期临床试验，FDA通常会建议收集所有患者的少量PK样本（Sparse Sampling），用于人群PK与暴露量-效应分析；同时在方案中包括人群PK分析的计划。此外，对于生物制品（Biologics）或抗药物抗体（Anti-Drug Antibody，ADA）的特征分析以及对PK、PD及安全性的影响也需要进行评估。

信息来源：

[1]. FDA Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. July 2005.

[2]. ICH. E14(R3): Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs-Q&A. January 2016.

[3]. FDA Guidance for Industry: Clinical Pharmacogenomics: Premarket Evaluation in Early-Phase Clinical Studies and Recommendations for Labeling. January 2013.

[4]. FDA Guidance for Industry: Population Pharmacokinetics. July 2019.

[5]. FDA Guidance for Industry: Exposure-Response Relationships-Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications. April 2003.

[6]. FDA Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies. Dec. 2002.

[7]. FDA Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies. December. 2002.