Nat Commun：揭示抗MDA5抗体阳性皮肌炎核心免疫学特征和治疗新思路
“抗MDA5抗体阳性皮肌炎”（Anti-melanoma differentiation-associated gene 5-positive dermatomyositis，简称“MDA5+ DM”）是一种少见但致死率极高的自身免疫疾病，该病以抗MDA5抗体阳性为其血清学标志，患者极易合并快速进展性间质性肺病（RP-ILD），约40%患者在起病1年内死亡。目前该病的核心致病机制尚未阐明，缺乏特异的治疗靶点，是当前自身免疫疾病领域的一大难点和热点。
近日，中科院上海巴斯德研究所张晓明团队和上海仁济医院风湿科扶琼团队联合在Nature Communications在线发表题为Single-cell profiling reveals distinct adaptive immune hallmarks in MDA5+ dermatomyositis with therapeutic implications的研究论文，揭示了MDA5+ DM的核心免疫学特征和靶向治疗新思路。
本研究应用单细胞测序技术分析了MDA5+ DM患者外周血和受累肺组织的免疫学特征，重点分析了B、T淋巴细胞的基因表达谱和受体库特征，并用流式细胞和多重免疫组化技术对关键发现进行了验证。研究发现，MDA5+ DM具有以下的核心免疫学特征：1）活动性MDA5+ DM患者外周浆细胞（又称为抗体分泌细胞ASC）和增殖性CD8+T细胞显著增高，并且受累肺组织中存在大量活化的CD8+T细胞；2）I型干扰素信号通路在患者外周血和肺组织中过度活化；3）外周ISG15+ CD8+T细胞增高提示MDA5+ DM患者预后不良。最后，通过比较MDA5+ DM患者的治疗方案，发现靶向干扰素通路的JAK抑制剂（JAKi）和靶向T细胞的钙调磷酸酶抑制剂(CNI) 联合治疗组患者的6个月生存率显著高于CNI单用组患者。
上述研究结果提示MDA5+ DM患者的免疫系统发生了广泛而异常的激活，并且不同患者之间存在很大的异质性。为此，研究人员提出了MDA5+ DM个性化治疗新思路，根据T，B细胞及I型干扰素信号通路的异常活化情况对患者进行分类和精准治疗，包括靶向B细胞、T细胞和干扰素通路的治疗，以期提高患者治愈率。
附图：MDA5+ DM患者核心免疫学特征的鉴定
仁济医院叶延博士、上海巴斯德所博士研究生陈泽川和江珊为该文共同第一作者，上海巴斯德所张晓明研究员和仁济医院扶琼副主任医师为本文共同通讯作者。
此外，上海巴斯德研究所张晓明团队联合上海仁济医院风湿科扶琼、郭强团队在2022年11月份出版的Arthritis Rheumatol 杂志发表Two Distinct Immune Cell Signatures Predict the Clinical Outcomes in Patients with MDA5 positive Dermatomyositis with Interstitial Lung Disease的研究论文，通过高维流式细胞技术对外周免疫细胞进行精细亚群的测定，将MDA5+ DM患者分成高危组和低危组，发现B细胞和CD8+ T细胞在高危组高度活化，这与前述的单细胞论文相呼应，进一步深化了对MDA5+ DM异常免疫应答的理解。
经过10余年深耕，仁济风湿科团队在MDA5+DM领域积累了丰富的临床经验，发表了系列临床研究成果。2019年叶霜教授领衔在NEJM发表了创新性使用托法替布治疗MDA5+DM合并ILD的临床研究；2020年风湿科团队在CHEST杂志发表了基于临床指标的FLAIR风险预测模型。基于对MDA5+DM发病机制的不断认识，仁济风湿科正在积极推进MDA5+DM的新型治疗方案。
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