线粒体自噬（Mitophagy）

线粒体自噬（Mitophagy）

线粒体自噬（Mitophagy）是一种选择性自噬，通过清除受损的线粒体来维持细胞内稳态。主要通过两种方式[1,2]：

• 泛素介导的自噬，主要涉及 PINK1/Parkin 通路；
• 线粒体自噬受体蛋白介导的自噬，主要是 BINP3/NIX 和 FUNDC1 蛋白。

一、泛素介导的自噬

（1）PINK1/Parkin通路

PINK1/Parkin 通路介导的线粒体自噬是泛素依赖性的，通过磷酸酶和 PTEN （PTEN见帖：PI3K/Akt信号通路）诱导的 PINK1-Parkin 通路调节其发生。在功能性线粒体中，PINK1 被转运到线粒体内膜（IMM），并以膜电位（膜电位见帖：MMP（线粒体膜电位））依赖性的方式被几种蛋白酶水解。PINK1 水解后被泛素蛋白酶系统降解，使 PINK1 维持在较低水平[2]。

当线粒体膜电位降低时，PINK1 无法进入 IMM，PINK1 在线粒体外膜（OMM）积累。PINK1 在 OMM 上被自磷酸化激活，招募 Parkin 转位到 OMM，触发其 Ub E3 连接酶活性。PINK1 可激活功能失调线粒体蛋白（如MFNs，见帖：线粒体动力学）的 Ub 和 poly-Ub 链，Ub 泛素化后可进一步激活 Parkin，这种激活被认为是一个放大线粒体自噬信号的正反馈循环[2]。

泛素化的Ub和聚Ub链可能通过与 LC3（LC3见帖：细胞自噬）结合，作为受损线粒体的信号，并为自噬提供识别位点，如sequestsome 1 (SQSTM1)/p62、optineurin（OPTN）、coiled-coli domain 2/nuclear dot protein 52 （CALCOCO2/NDP52）[2]。

PINK1 可间接促进 DRP1 活性，从而促进线粒体分裂和线粒体自噬。此外，MFNs 的 Parkin 依赖性蛋白酶体翻转可以中断受损线粒体的融合，并将受损线粒体从健康的线粒体池中分离出来。PINK1/Parkin 介导的 MFN2 和其他 OMM 特异性蛋白降解将受损的线粒体从健康的线粒体网络中分离出来（DRP1、MFNs见帖：线粒体动力学）[2]。

因此，PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬不仅通过 OMM 上泛素化的Ub和聚Ub链标记自噬小体的识别位点，而且促进线粒体分裂，抑制融合，抑制线粒体、ER 和细胞骨架之间的接触位点形成，最终导致线粒体结构变得更小、更不移动，更容易被自噬体吞噬[2]。

（2）PINK1独立介导的自噬

在 PINK1/Parkin 通路的线粒体自噬过程中，Parkin 的泛素 E3 连接酶起着至关重要的作用，其他几个泛素 E3 连接酶（如Gp78、SMURF1、SIAH1、MUL1、ARIH1）也在自噬调节中起作用。一旦这些泛素E3连接酶在 OMM 上被激活，其通过泛素化Ub和聚Ub链标记受损的线粒体，为自噬小体提供识别位点，并帮助招募自噬小体。自噬小体通过其 LIR（LC3互作结构域，LIR见帖：细胞自噬）基序直接与自噬体 LC3 相互作用，将 Ub 标记的线粒体固定在自噬体中[2]。

二、线粒体自噬受体蛋白介导的自噬

前面提到的两种线粒体自噬模式需要 OMM 上Ub和多Ub链的泛素化。然而，一些线粒体蛋白可以充当自噬受体，将功能失调的线粒体直接靶向自噬体进行降解。含 LIR 的蛋白质可以直接连接到 LC3 和 GABARAP 自噬体膜蛋白，介导线粒体自噬。这些蛋白质包括 BNIP3（BCL2-interacting protein 3，BCL2相互作用蛋白3）、NIX（NIP3-like protein X，NIP3样蛋白X）、DCT-1、FUNDC1（FUN14 domain containing protein 1，含FUN14结构域的蛋白1）[2]。

• BNIP3 主要通过抑制蛋白水解酶的活性来维持 PINK1 的稳定性和聚集，之后通过 PINK1-Parkin 通路介导线粒体自噬。同时，通过调节 OPA1 的分解和释放，BNIP3 可以促进 DRP1 募集到线粒体表面，促进线粒体分裂和融合（OPA1 、DRP1见帖：线粒体动力学）。
• 在氧化应激的情况下，受损的线粒体显示线粒体膜电位降低，NIX 通过 LIR 基序直接与 LC3 结合。

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参考文献

[1]Zhang C, Peng X, Wang F, Xie Z, Chen L, Wu X. Update on the Correlation Between Mitochondrial Dysfunction and Intervertebral Disk Degeneration. DNA Cell Biol. 2022 Mar;41(3):257-261. doi: 10.1089/dna.2021.1012. Epub 2022 Mar 1. PMID: 35235409.

[2]Wang DK, Zheng HL, Zhou WS, Duan ZW, Jiang SD, Li B, Zheng XF, Jiang LS. Mitochondrial Dysfunction in Oxidative Stress-Mediated Intervertebral Disc Degeneration. Orthop Surg. 2022 Aug;14(8):1569-1582. doi: 10.1111/os.13302. Epub 2022 Jun 8. PMID: 35673928; PMCID: PMC9363752.