高尿酸血症那些事之二

原创 飞雪梅香 飞雪梅香 2022-09-09 00:22 发表于湖北

上一章节，我们初步探讨了高尿酸的前世今生和治疗，这一部分我们来回答上一章节提出的部分问题——无症状高尿酸血症到底是无害还是沉默的杀手？读了这一部分，我们就能很好回答临床上患者提出的问题：我都没感觉，还需要治疗吗？

无症状高尿酸血症被定义为无临床痛风症状的血尿酸水平升高(通常>6.8 mg/dl，408µmol/l)。无症状高尿酸血症的患病率很高，并且在过去几十年中呈上升趋势。有证据表明，无症状高尿酸血症与多种并发症有关，包括高血压(HTN)、慢性肾脏疾病(CKD)、2型糖尿病(T2 DM)和心血管疾病。无症状高尿酸血症是否在这些疾病中起致病作用仍处于研究状态，学术界对无症状高尿酸血症治疗的必要性存在分歧。

无症状高尿酸血症非痛风作用的潜在机制

无症状高尿酸血症的无症状影响可能有几种可能的形式。首先，先进的成像方法显示，在约30%的无症状高尿酸血症患者中，临床上无症状的尿酸盐沉积。研究人员认为，尿酸单钠(MSU)沉积在软骨上是痛风发生的早期步骤。这种沉积也可能导致关节的直接机械损伤，易患退行性关节炎。此外，隐蔽沉积的MSU可能会引起低水平的炎症，并导致全身后果。

可溶性尿酸盐具有生物活性。细胞外尿酸盐是一种具有潜在抗炎作用的抗氧化剂。然而，在细胞内，尿酸盐具有促氧化作用。在细胞中，尿酸盐在多种途径中发挥作用，包括抑制AMPK (AMP-associated protein kinase, AMPK)， AMPK是糖异生、炎症和代谢综合征相关功能的中枢调节因子。慢性暴露于细胞内尿酸盐可诱导信号通路重组和白细胞的表观遗传修饰，导致对炎症信号(先天免疫记忆，或训练免疫)的持续过敏反应。

无症状高尿酸血症和高血压

在已确诊的高血压（HTN）患者中，越来越多的证据表明血清尿酸是HTN的独立预测因素。在无症状高尿酸血症患者中，可能存在一个早期窗口期，在此期间，ULT可以延迟或预防HTN，而长期存在的HTN可能导致血管中的永久性适应(如动脉粥样硬化、平滑肌肥厚)，从而抵消ULT带给血管系统的益处。

在内皮细胞中，尿酸盐刺激肾素-血管紧张素系统（RAS），通过抑制一氧化氮促进内皮功能障碍，以及增加氧化应激已被证明，可能导致HTN。人类血管内皮细胞暴露在可溶性尿酸盐中，导致活性氧（ROS）的剂量依赖性增加。尿酸盐还增加血管紧张素II和血管紧张素受体的表达，以及内皮细胞的衰老和凋亡。这些影响被丙磺舒阻断，丙磺舒可以阻止细胞对尿酸盐的吸收。

在血管平滑肌细胞中，Corry等人证实了尿酸盐诱导的RAS的激活，导致血管紧张素II的产生，同时氧化增加，一氧化氮生成减少。可溶性尿酸盐暴露也与血管平滑肌细胞的激活和增殖以及CRP的上调有关，所有这些都支持血清尿酸盐对血管平滑肌的潜在促HTN作用。

动物模型支持无症状高尿酸血症是高血压的一个致病因素。使用草酸（一种尿酸酶抑制剂）增加血清尿酸盐水平的大鼠会出现HTN，这可以通过使用别嘌呤醇降低血清尿酸盐来逆转。同样，用别嘌呤胺（另一种尿酸酶抑制剂）治疗的大鼠会出现血压升高，这对胰岛素诱导的一氧化氮产生的血管舒张有抵抗力。尿酸盐抑制Akt信号，导致血管胰岛素抵抗和内皮一氧化氮合成酶活性降低。在实验中，别嘌呤醇同时恢复了内皮功能障碍和Akt-内皮一氧化氮合成酶途径的反应性。

据报道，高尿酸血症是高血压的独立危险因素，特别是在年轻人和女性人群中。一项对55607名患者的荟萃分析表明，血清尿酸盐和HTN之间存在剂量依赖关系，在调整了混杂因素后，血清尿酸盐每增加1 mg/dl，发生HTN的相对风险就会增加1.13。Feig等人研究表明，在89%的青少年中，血清尿酸水平的升高比血压的升高更早。Brisighella心脏研究表明，血清尿酸盐对HTN的影响可能需要一个阈值效应，只有那些处于基线血清尿酸盐的第三和第四个四分位数的人的风险才会增加。

一些研究探讨了ULT是否可以治疗无症状高尿酸血症患者的HTN。Feig等人对30名无症状高尿酸血症的青少年进行了一项双盲、随机交叉试验。别嘌呤醇（而不是安慰剂）同时降低了尿酸盐和血压，三分之二的患者达到正常血压。一项后续研究包括60名肥胖、高血压前期的青少年，他们随机接受别嘌呤醇、丙磺舒或安慰剂。ULT组的收缩压和舒张压平均分别下降了10.2和9.0 mmHg。别嘌呤醇（一种黄嘌呤氧化酶抑制剂）和丙磺舒（一种尿酸盐）表现出类似的有益效果，这支持了血压降低与尿酸盐降低有关。一项前瞻性试验中，36名无症状高尿酸血症的高血压成人每天接受别嘌呤醇治疗，持续三个月后，发现收缩压和舒张压明显下降。然而，另一项随机试验未能证明接受别嘌呤醇或丙磺舒的高尿酸血症正常患者的血压下降。一项针对高尿酸血症患者的荟萃分析显示，与对照组相比，接受别嘌呤醇的患者血压下降。然而，这一发现并没有得到另一项接受ULT的已确定的CKD患者的研究支持。不过后一项研究受到患者异质性的干扰，一些研究招募的是痛风而非无症状高尿酸血症患者。

无症状高尿酸血症和慢性肾脏病

尿酸的排泄主要是通过肾脏进行的，所以CKD患者的肾小球滤过率下降导致了高尿酸血症的人群增加。相反，研究表明，高尿酸血症可能会导致CKD，这就提出了ULT在减缓CKD进展方面的可能性。

实验研究和临床观察的证据表明，可溶性尿酸盐对肾脏有不利影响。Kang等人报道，诱发高尿酸血症的大鼠会出现蛋白尿和肾功能下降。生物学上的相关因素包括环氧化酶-2/肾素在肾小球旁器官的表达增加，以及致密斑区的一氧化氮合酶减少。高尿酸血症大鼠的肾脏显示出微血管损伤、巨噬细胞浸润、肾小球前动脉增厚和肾小管间质纤维化，同时伴有与白蛋白尿一致的足状突细胞损伤。尿酸盐促进肾小管上皮细胞向间质细胞转化，这是肾脏纤维化的替代物。血管平滑肌细胞增殖对自动调节机制的损害有助于肾小球高血压的发生。

在一项针对无肾脏疾病的男性的五年期前瞻性研究中，血清尿酸盐的升高与微量白蛋白尿的发生有关。血清尿酸值最高的人的风险比为2.27。Li等人对13项观察性队列研究中的19万名患者进行了荟萃分析，结论是血清尿酸盐的升高与发生CKD有关[（OR）2.35]。

关于高尿酸血症对已确定的CKD进展的影响，数据不一。一项针对CKD 3/4期患者的10年研究发现，高尿酸血症是全因死亡的独立风险，但不加剧肾功能损害的进展。相反，在一项对803名CKD患者的回顾性研究中，较高的血清尿酸盐与进展为终末期肾病（ESRD）的风险有关。作者认为，将血清尿酸盐降低到6.5mg/dl以下可能会降低ESRD的风险。

一些研究已经考察了ULT是否会延迟CKD的进展。遗憾的是，大多数研究规模不大，而且间断排除了痛风患者。然而，这些研究总体上表明，降低尿酸盐是有益的。

Kanji等人对包括992名患者在内的19项试验进行了荟萃分析，认为在CKD 3-5期患者中，使用别嘌呤醇与肾小球滤过率（eGFR）的改善有关（平均增加3.2 ml/min/1.73 m2）。然而，这项荟萃分析并没有排除痛风患者。预防糖尿病早期肾功能丧失试验是一项大型的多中心随机对照试验（RCT），评估别嘌呤醇能否减少1型糖尿病伴轻度至中度CKD而无痛风患者的肾功能下降，该试验已接近尾声，可能会提供有关无症状高尿酸血症患者更多信息。

非嘌呤黄嘌呤氧化酶抑制剂也得到了评估。Sircar等人在一项双盲RCT中随访了93名患者，报告说非布司他减少了'3/4期CKD患者的eGFR下降。相反，为期108周的非布司他治疗3期CKD和无症状高尿酸血症患者（FEATHER）研究未能证明非布司他对443名CKD 3期患者的eGFR下降有任何保护，我们自己临床上反而观察到长期（>3个月）使用非布司他导致肾功能损伤的情况。关于托匹司他的效果的报告也是好坏参半。在一项针对123名CKD 3期患者的多中心RCT研究中，托匹司他可减少白蛋白尿，但不影响肾小球滤过率（GFR）。这些结果与UPWARD试验不同，该试验发现接受托匹司他治疗的糖尿病肾病患者的eGFR有所改善，但微量白蛋白尿没有改善。

无症状高尿酸血症和2型糖尿病

尿酸盐参与了T2DM的多种机制。在体外，尿酸盐已被证明可以通过细胞外信号调节激酶和AMPK途径的抑制来抑制胰岛β细胞的增殖 。据报道，在肝细胞中，细胞内尿酸盐对AMPK的抑制可促进葡萄糖的生成。据报道，在动物模型中，尿酸盐诱导的内皮细胞一氧化氮生成的减少干扰了胰岛素介导的葡萄糖摄取，导致推测的胰岛素抵抗恶化。尿酸盐降解可导致ROS的释放，促进蛋白质糖化和胰岛素基因转录的减少。研究人员推测，血清尿酸盐水平的升高可能会增加局部氧分压，直接引发炎症反应，降低胰岛素敏感性。相反，糖尿病可能导致高尿酸血症，因为胰岛素抵抗和高胰岛素血症都会减少尿酸的清除。

一些动物模型支持尿酸盐在T2DM的生成中可能发挥的作用。例如，别嘌呤醇保护大鼠免受果糖诱导的高胰岛素血症的影响。在T2DM的KK-A(y)/Ta小鼠模型中，Kim等人发现别嘌呤醇减弱了尿酸盐介导的糖尿病相关肾病进展中的促纤维化。

Krishnan等人对5012名非糖尿病患者进行了15年的随访，并报告说，与正常营养的对照组相比，成年早期无症状高尿酸血症是T2DM和胰岛素抵抗的独立风险因素（糖尿病的危险比为1.87；胰岛素抵抗的危险比为1.36）。两项研究T2DM发病率的大型荟萃分析发现了类似的结果，表明血清尿酸盐每增加1mg/dl，T2DM的集合相对风险为6-11%。

血清尿酸盐也与糖尿病相关的后遗症有独立联系。在一项对608名T2DM患者的横断面研究中，较高的血清尿酸水平与慢性微血管和大血管疾病相关。最近一项包括20891名T2DM患者的荟萃分析发现，血清尿酸盐每增加1.68 mg/dl，血管并发症就会惊人地增加28%，死亡率增加9%。值得注意的是，这种情况在亚洲亚组中看到，但在澳大利亚或意大利人群中没有看到。

很少有研究涉及ULT对胰岛素敏感性和/或T2DM的影响。在一项前瞻性研究中，Takir等人将73名无症状高尿酸血症的非糖尿病患者随机分配到别嘌呤醇或不治疗三个月。与对照组相比，别嘌呤醇治疗，使这些参数恢复到无症状高尿酸血症对照组患者的水平，同时血清葡萄糖也减少了。

其他研究表明，ULT对T2DM相关的合并症有好处。在一项对T2DM和无症状高尿酸血症但无CKD患者的三年研究中，别嘌呤醇降低了尿白蛋白排泄率，改善了GFR和收缩压。

无症状高尿酸血症和心脏疾病

据报道，高尿酸血症是冠状动脉疾病（CAD）和充血性心力衰竭（CHF）的独立风险因素。

在一项流行病学研究中，无症状的高尿酸血症与包括CRP、白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α在内的炎症标志物的升高有关，所有这些都与CHF和CAD独立相关。与这些观察一致，在小鼠模型中输注尿酸盐会增加TNF-α的产生。在CHF中，TNF-α促进肌细胞凋亡，并可能通过激活基质金属蛋白酶参与病理性心室重塑。在CAD中，TNF-α和IL-6与冠状动脉闭塞的严重程度有关。有隐匿性晶体沉积和慢性炎症的无症状高尿酸血症患者比没有晶体沉积的无症状高尿酸血症患者有更严重的CAD。然而，一些研究者推测，与其说是尿酸盐本身，不如说是尿酸盐生成酶黄嘌呤氧化酶的活性可能间接地将高尿酸血症和心脏疾病联系起来。黄嘌呤氧化酶不仅产生尿酸盐，还产生对内皮和血管功能有不利影响的ROS。

研究普遍支持无症状的高尿酸血症与CAD的风险有关。一项大型荟萃分析（16项前瞻性研究，164542人）发现，与对照组相比，高尿酸血症患者的CAD发病率增加（OR 1.13），共有9458例CAD发病病例和155084名对照组。在考虑了混杂因素并排除了8项多变量调整不充分的研究后，这个几率比变得不明显（OR 1.02）。然而，一些专家认为，这是不适当的过度调整的结果，纠正的合并症本身是由高尿酸血症驱动的。在已患CAD中，无症状的高尿酸血症可能预示着更严重的结果。一项对5686名急性MI患者的研究进行的荟萃分析表明，高尿酸血症患者发生主要不良心脏事件（相对风险3.44）和院内死亡（相对风险2.1）的可能性更大。

高尿酸血症在CHF患者中很常见，有43%至57%的患者被报道。此外，高尿酸血症还与更严重的纽约心脏协会（NYHA）CHF分类、更差的运动耐力和更差的心脏功能有关。急性CHF和高尿酸血症患者入院后，CHF预后不良的风险增加，包括肾功能恶化、肺部和全身性充血。在Tamariz等人的荟萃分析中（1456名CHF患者），血清尿酸盐水平超过7mg/dl与全因死亡率增加有关（相对风险为2.13）。

流行病学研究表明，别嘌呤醇可以降低CAD患者的MI风险。一些小型试验报告了别嘌呤醇对稳定型心绞痛患者运动耐力以及对缺血性疾病患者左心室功能减退的益处。在CHF中结果是不同的，EXACT-HF研究是一项RCT，包括253名CHF和高尿酸血症患者，评估别嘌呤醇在24周内对LVEF、运动耐力和生活质量的影响，结果为阴性。相反，Xiao等人评估了别嘌呤醇对血清尿酸正常的CHF患者的影响，发现别嘌呤醇治疗组的TNF-α水平、左心室内径和射血分数以及NYHA分级都有改善。

别嘌呤醇在非高尿酸血症患者中对心脏的益处使人想到别嘌呤醇对心脏的有益作用可能与黄嘌呤氧化酶的抑制有关，而不是与降尿酸有关。通过抑制ROS的产生，黄嘌呤氧化酶抑制剂还可以防止心脏的机械能失调，保持心肌的效率]。与黄嘌呤氧化酶活性本身在CHF中的作用相一致，一项研究发现高尿酸血症和CHF之间的关系只存在于高尿酸血症是由于黄嘌呤氧化酶活性增加而不是肾脏尿酸排泄减少的患者中。然而，大多数研究没有严格区分黄嘌呤氧化酶产生的尿酸盐和氧化剂的影响，因此很难进行这种区分。

转自微信公众号：飞雪梅香