噬血综合征

患儿，男，1岁6个月，2022年10月21日入院

主诉：间断发热、尿色深黄8天，右侧阴囊肿大1天

现病史：患儿于8天前无明显出现发熟，体温最高39℃左右，予以口服退热药后体温可降至正常，1日热峰2次，病初共发热3天，同时家长发现患儿尿色深黄，排尿次数减少，具体述不清，每次尿量可，无浑浊尿，排尿时无哭闹，7天前就诊于当地诊所予以肌注治疗(具体药名及用量不详）2天，日2次，共3次，并予“头孢”输液治疗1次，6天前患儿进食过多橘子后呕吐3次，为非喷射性胃内容物，家长予以口服“蒙药、维生素B6”治疗2次，症次好转，1天前家长发现患儿右侧阴囊肿大，未予处置，5小时前再次出现发热，体温38.4℃，未予特殊处置，就诊于当地医院完善相关检查提示：尿胆红素+++，尿白细胞+-，尿蛋白+-，尿β微球蛋白5.55mg/L，尿α1-微球蛋白111.2mg/L，血红蛋白93g/L，血小板61(10^9/L），为明确诊治急来我院门诊就诊，以“发热”收入院，自发病以来患儿神志清，精神一般，睡眠多，无寒战及抽搐，少动，易激惹，无咳喘，无皮疹，食欲差，不进辅食，母乳为主，进乳量不详，近2日大便颜色变浅，次数增多，无陶土样便。

查体：面色黄，咽充血，双肺呼吸音粗，腹胀，肝肋下4cm，右侧阴囊肿胀。

辅助检查：2022-10-21血常规：白细胞计数 5.08(10^9/L)，红细胞计数 4.86(10^12/L)，血红蛋白95(g/L)↓，红细胞压积0.280(L/L)↓，血小板 55.0(10^9/L)↓，中性粒细胞百分比 8.90（%)↓，淋巴细胞百分比 88.70(%)个，单核细胞百分比 1.70（%)↓，网织红细胞计数37.42(10^9/L)，网织红细胞百分比 0.77(%)；C-反应蛋白 10.81(mg/L)个;凝血酶原活动度 68.40(%)↓，纤维蛋白原 0.75(g/L)↓，凝血酶时间27.40（秒)个,D-二聚体 3.61(ug/mL)个，纤维蛋白(原）降解产物9.8(ug/ml)1;生化：谷丙转氨酶 547.9(U/L)个,谷草转氨酶 806.9(U/L)1，碱性磷酸酶742(U/L)1，谷氨酰转肽酶 1427(U/L)个，总胆汁酸 119.10(umol/L)个，亮氨酰氨基肽酶 173.6I/L)1,腺苷脱氨酶 230.6(0/L)个,总胆红素 126.70(umo1/m)个，直接胆红素 88.6(umo1/L)1，间接胆红素 38.1(um01/L)个，总蛋白 52.5(g/L)，白蛋白32.5(g/L)↓，肌酸激酶 57(U/L)，肌酸激酶同工酶 55.40(U/L)1,a-羟丁酸脱氢酶 1808(1U/L)1，乳酸脱氨酶 2685(U/L)1，免疫球蛋白G 3.45（g/L)，免疫球蛋白A 0.11(g/L)，免疫球蛋白M 0.28(g/L)↓，钠 129.0(mmo1/)↓：免疫球蛋白B158.6 (1U/ml)，肺炎支原体抗体IgM 0.35(S/CO)，肺炎衣原体抗依1gM 0.01(S/C0),EB病毒核心抗原IgG 5.77(U/mL),EB病毒衣壳抗原IgG <10.0(U/mi)，EB满毒衣壳抗原IeM 14,4(U/mL)，巨细胞病毒TgM 10. 5(AU/mL)，尿有形成分分析；尿胆红素 1+个;2022-10-21 泌尿系统彩超，右侧腹股沟症，右侧腹股沟区皮下软组织增厚、回声增强，右侧阴囊壁增厚，右侧睾丸鞘膜积液，双肾、双侧输尿管未见明显异常，双肾各级动脉未见明显异常。肝胆脾胰彩超,肝大”，肋下约2.1cm，脾大，肋下约2.6cm，脾窦开放，胆囊周围水肿。 胆囊胆道收缩功能B超检查：胆囊收缩功能未见明显异常。2022-10-21 胃肠道彩超，胃肠积气，脾周可探及深约0.9cm无回声，肝下缘可见深约0.68cm无回声。2022-10-21 腋窝淋巴结彩超，腹腔大血管旁扫查：未见明显异常肿大淋巴结回声。双侧腹股沟区扫查：未见明显异常肿大淋巴结回声。双侧腋窝扫查，未见明显异常肿大淋巴结回声。腹腔未见明显异常肺大淋巴结。双侧腹股沟区未见明显异常肿大淋巴结。双侧腋窝未见明显异常肿大淋巴结。甲状腺（颈部淋巴结）彩超，双侧颈部淋巴结显示，左侧较大者约1.38x0.48cm，右侧较大者约1.73x0.65cm，甲状腺未见明显异常。腹腔少量积液。2022-10-21 N-B型钠尿肽前体(Pro-BNP)测定：B型钠尿肽前体测定 218(pg/ml)，心肌肌钙蛋白I 0.012(ng/ml)；2022-10-21 血常规（涂片）：分叶核中性粒细胞%9↓，淋巴细胞% 87个，单核细胞% 4；2022-10-21 叶酸 34.60(nmol/L)，维生素B12 356.79(pmo1/1)，25-羟基维生素D 37.45(ng/mL)，降钙素原 0.27(ng/mL)；2022-10-21 甲胎蛋白(AFP)测定：甲胎蛋白 1.15(ng/ml)，癌胚抗原 1.86(n8/mL)，糖类抗原CA19-9 90.06(U/mL);2022-10-21 尿β2微球蛋白 0.94(mg/L)1，尿a1微球蛋白 21.2(mg/L)1;2022-10-21 铁五项检测:铁蛋白>2000.00(ng/ml)。2022-10-21 粪便常规检查（手工）：便脂肪滴（手+；2022-10-21 血脂：甘油三酯 4.99(mmo1/L)1，高密度脂蛋白胆固醇 0.54(mmol/L)↓，戴脂蛋白A1 0.56(g/L）↓，裁脂蛋白B 0.76(g/L)，小而密低密度脂蛋白胆固醇 4.71(mmo1/L)1；2022-10-22 胸部CT平扫,右肺下叶炎症。右侧胸膜肥厚。全腹CT平扫来见明显异常。

2022-10-23 血脂：甘油三酯 6.91(mmol/L)个;2022-10-23 铁蛋白:铁蛋白 >2000.00(ng/ml)；2022-10-23 血凝:纤维蛋白原 0.73 (g/L)↓,D-二聚体 2.14(ug/mL)个,纤维蛋白（原）降解产物 5.8(ug/mL)1；2022-10-23 淋巴细胞亚群检测：辅助/诱导T淋巴细胞百分比 25.96(%)↓，抑制/细胞毒T淋巴细胞百分比 53.48(%)个,NK细胞百分比 8.10(%)，辅助/抑制T淋巴细胞比值 0.49↓辅助/诱导T淋巴细胞计数 508(个/uL)↓,NK细胞计数 168（个/uL),CD4+CD8+细胞% 0.86 (%)↓,NK-T细胞 31.02 (%) 个：2022-10-23 血常规:白细胞计数 4.53(10^9/L),红细胞计数 4.17 (10^12/L)↓,血红蛋白 81(g/L)↓,红细胞压积 0.247(L/L)↓,血小板 115.0(10^9/L)↓,中性粒细胞百分比 10.40(%)↓，淋巴细胞百分比 87.20(%)1,单核细胞百分比 0.90(%)↓,中性粒细胞计数 0.47(10^9/L)↓,网织红细胞计数 94.66(10^9/L)t,网织红细胞百分比 2.27 (%)1,C-反应蛋白 5.35(mg/L)个;2022-10-23 肝功:谷丙转氨酶 358.1(U/L)1,谷草转氨酶 665.0(U/L)1，碳性磷酸酶 645(U/L)1，谷氨酰转肽酶 1134(U/L)1,总胆汁酸 70.80 (umo1/L)个,总胆红素 139.60(umo1/L)个，直接胆红素 95.7(umo1/L)个，间接胆红素 43.9 (umol/L)个，总蛋白 51.4(g/1)↓白蛋白 26.9(g/1)↓,球蛋白 24.5(g/L)，白球比 1.1↓；心肌酶：肌酸激酶 60（0/L)，肌酸激酶同工酶 55.70(U/L)1,a-羟丁酸脱氢酶 1628(IU/L)1,乳酸脱氢酶 2397/L) 个,钠 134.0(mmo1/L)↓。EB病毒核酸定量：1.58E+06。

骨穿结果待回报。

诊断：噬血细胞综合征（HLH），诊断依据如下：1.发热：患儿病初发热3天，期间予以肌注等治疗，家长不能提供肌注药物，不除外退热药，入院院后仍发热，体温均超过38.5℃。2.脾大：入院后完善肝胆脾彩超，提示肝脾均增大，脾肋下2.6cm。3.血常规：血红蛋白<90g/L、血小板<100×109/L、中性粒细胞<1.0×10/L。4.甘油三酯≥3.5mmo1/L，纤维蛋白原≤1.5g/L。5.铁蛋白≥500ug/L，且为≥2000ug/L。其他临床表现支持诊断：1.黄疸：患儿皮肤及巩膜均有黄染，尿色深黄。2.肝功异常：患儿肝功肝酶均有异常。3.低钠血症：患儿入院时离子钠129.0(mmo1/L)↓。4.LDH增高：患儿入院后前后3次LDH均明显增高，均大于2000(U/L)。5.血清铁蛋白≥10000ug/L对于HLH的诊断敏感性及特异性均在90%以上，但我院铁蛋白可测最高限为2000ug/L，故不能确定患儿目前铁蛋白量。

诊断标准（HLH-2004诊治方案）：符合下列A、B两项中的一项可以确定诊断。

A.分子生物学诊断：以下任一基因病理性突变：PRF1,UNC13D,STX11,STXBP2,Rab27a,SH2D1A,BIRC4

B.满足下列标准8条中的5条者可以诊断：

1.发热（>38.5℃，持续7天以上）

2.脾大（左肋下>3cm)

3.血细胞减少（外周血2系或3系减少)，其中 Hb<90g/L;Pt<100×10°/L;ANC<1.0×10°/L

4.高甘油三酯血症（或）低纤维蛋白原血症（禁食后甘油三酯≥3.0mmol/L或≥相应年龄正常值的3SD，纤

维蛋白原≤1.5g/L或≤3SD)

5.骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现

6.NK细胞活性减低或缺失

7.血清铁蛋白增加(≥500μg/L)

8.可溶性IL-2受体(SCD25）增高（≥2400U/ml)

该病有原发性和继发性起病，原发性主要包括家族性HLH和具有HLH相关基因缺陷的免疫缺陷综合征。继发性主要继发于以下情况：1.感染：各种感染（细菌、病毒、真菌、结核、原虫感染）均可引起继发性噬血细胞综合征，其中病毒感染尤其EBV感染最常见。2.风湿免疫性疾病：系统性幼年型特发性关节炎、系统性红斑狼疮、川崎病、自身免疫性淋巴细胞增综合征等可以合并HLH，发生豆噬细胞活化综合征。3.血液病：恶性淋巴瘤、白血病、造血干细胞移植后均可能继发HLH。

鉴别诊断如下：①重症感染：重症感染、全身炎症反应综合征、多器官功能衰竭综合征等。②血液病：朗格罕细胞组织细胞增生症、骨髓增生异常综合征、自身免疫性溶血性贫血等可有血象改变、肝脾肿大、肝功能异常等类似于HLH，待骨穿结果回报鉴别。

治疗：

1.化疗方案：HLH-2004治疗方案：糖皮质激素，依托泊苷(VP-16)和环孢素。

诱导治疗(8周）：地米：静脉或者口服，10mg/(m2·d)，连续两周，第三周起减半量，连续两周，以后每两周剂量减半至第八周末停药。依托泊苷(VP-16)：150mg/(m2·d)，静点，第1、2周每周两次，第3-8周，每周一次。环孢素：口服，6mg/(kg·d)，分两次，定期监测血药浓度(谷浓度在200ug/L左右），根据血药浓度调药量。

鞘内注射：应在诱导期进行。仅在治疗后神经系统症状进展或脑脊液(CSF）仍异常的情况下施行，每周1次，共4次。药物与剂量：甲氨蝶呤(MTX)：<1岁，6mg/次;1~2岁，8mg/次；2~3岁,10mg/次;>3岁,12mg/次;DEX:≤3岁,2mg/次；>3岁,4mg/次。

维持治疗:地米(DEX）,每2周1 次，静脉滴注或口服,10mg/(m2·d)×3天;VP-16针剂，每2周1次，每次150mg/m2;环孢素(CsA），继续口服至40周，血药浓度应维持在200μg/L左右。

2.补救治疗：部分患儿经 HLH-2004方案治疗无效的难治性病例，或初期治疗反应良好而在维持治疗期间病情复发或停药后复发者，可考虑采取二线治疗药物，如抗人胸腺球蛋白（ATG）、环磷酰胺(CTX)+长春地辛(VDS)+泼尼松(COP方案)、氟达拉滨(fludarabine)联合大剂量糖皮质激素、单克隆抗体（CD20、CD52等）。

3.继发性HLH的治疗：感染相关性HLH应根据病因在原发病治疗的基础上酌情应用HLH-2004方案治疗；如病情稳定、临床症状较轻，可先加用糖皮质激素，如不能控制应加用CsA及VP-16。有研究报告,EBV感染相关性HLH，早期应用VP-16效果较好。对于肿瘤相关性HLH，既要针对HLH进行治疗以控制高细胞因子血症对全身脏器的损害，又要积极治疗原发性肿瘤，其具体用药方案应根据患儿病情制订个体化方案。对于MAS的治疗，目前国内外常用的治疗方法：大剂量甲泼尼龙+CsA方案、联合大剂量免疫球蛋白应用，一般效果良好，无效者应采用HLH-2004方案治疗。

4.造血干细胞移植：指征包括原发性 HLH、NK细胞活性持续性降低、虽无明确阳性家族史或基因突变但诱导治疗8周仍未缓解、HLH停药后复发者。有条件者，一旦确诊HLH即应进行 HLA配型，为将来可能进行的造血干细胞移植争取时间。要特别注意供体的选择,家族性 HLH患儿的同胞或亲代中，可能存在HLH的突变基因。

【疗效评估】

1.有效：在治疗的第2、4周评估，需达到以下标准：①体温正常；②脾脏体积缩小;③PLT ≥100x10 9/L;④FIB正常；⑤SF下降>25%。

2.缓解：需达到以下标准：①体温正常；②无脾大（部分患儿可单独存在轻度肿大）；③外周血象恢复(Hb≥90g/L,PLT≥100x10°/L,ANC≥0.5x10°/L)；④TG正常；⑤SF正常；⑥CSF正常（针对初诊CSF 非正常病例)；⑦sCD25较前下降。

3.疾病活动：治疗后未达到上述疾病缓解条件者。

4.复发完全缓解后再次出现以下8条中的3条及以上者：①发热；②脾大；③PLT<100×10°/L;④TG≥3mmol/L;⑤FIB≤1.5g/L;⑥发现噬血现象；⑦SF≥500μg/L;⑧sCD25≥2400U/ml。治疗过程中出现新的中枢神经系统症状单独1条便可作为疾病复发诊断标准。