病例急性视网膜坏死与进行性外层视网膜坏死

（Acute Retinal Necrosis and Progressive Outer Retinal Necrosis）

介绍

坏死性视网膜病变，包括急性视网膜坏死(acute retinal necrosis，ARN)和进行性外层视网膜坏死(progressive outer retinal necrosis，PORN)，是一组罕见的与疱疹病毒感染相关的视网膜后节并发症。ARN于1971年由日本眼科医生Urayama等人首次提出，他们将该病称为Kirisawa（桐泽）葡萄膜炎，并将其描述为与健康成人视神经炎和视网膜全层动脉炎(panarteritis)相关的急性单眼全葡萄膜炎，而后发展为弥漫性坏死性视网膜炎和/或随后的孔源性视网膜脱离(rhegmatogenous retinal detachment，RRD) (Urayama等 1971)。ARN的标准诊断规范已由美国葡萄膜炎委员会（American Uveitis Committee）发布(表27.1)(Holland 1994)。

表27.1急性视网膜坏死的临床特征

1. 周边视网膜内具有离散边界的一个或多个视网膜坏死灶
2. 在没有抗病毒治疗的情况下快速进展
3. 环绕播散
4. 动脉受累的闭塞性血管病变的证据
5. 玻璃体和前房内明显的炎症反应

据报道，PORN是一种快速进展的视网膜坏死，具有不同于ARN的临床特征。它于1990年首次在获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者中被描述(Forster等 1990)。临床上，其特征是多个外层视网膜周边病灶，且房水和玻璃体液炎症轻微或无炎症，也没有血管炎症，最终进展为全层视网膜坏死并随后视网膜脱离(Engstrom等 1994)。由于受累患者免疫功能紊乱，PORN还有一个特点是对抗病毒药物的治疗反应差。

尽管抗病毒治疗和玻璃体切除等治疗手段已经确立，但从视力角度来看，坏死性视网膜病变预后仍很差。早期诊断并治疗对于保存视力至关重要，因为这些疾病会迅速恶化。因此，治疗通常在经病毒基因检查确诊之前就已开始(Sugita等2013)，病毒基因可通过聚合酶链反应(PCR)检测。

在本章中，我们重点介绍包括ARN和PORN在内的坏死性视网膜病变的临床特征、诊断和治疗。

发病机理

ARN由疱疹病毒家族引起，包括单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)1型和2型，以及水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus，VZV)。HSV和VZV的原发感染在儿童中常见，这些病毒潜伏在神经节神经元中。虽然这些病毒引起的潜伏感染很常见，但健康成人发生ARN的确切内在机制仍不清楚。人类白细胞抗原 II类的某些位点与ARN的发生相关(Holland等 1989)。Rochat等人揭示了ARN患者的某些免疫失衡(Rochat等 1996)，表明免疫缺陷可能是该病发病的一个原因。另一方面，PORN见于免疫功能低下的宿主，如AIDS患者、因自身免疫性疾病或器官移植后而接受免疫抑制剂治疗的患者、以及因恶性疾病接受化疗的患者。

目前已有几种可用的诊断ARN病毒原因的技术，如基于抗体的眼内液或血清分析，以及病毒培养。在对来自ARN和PORN患者的视网膜标本进行的电子显微镜分析中，在受累视网膜的所有层中均检测到形态学上与VZV一致的病毒颗粒(Duker及Blumenkranz 1991;Forster等 1990)。

近年来，一种基于PCR的系统已应用于临床，可在少量眼内液中检测各种病原体的基因组。该系统检测疱疹性视网膜炎患者中VZV和HSV的灵敏度和特异度均超过95% (Wong等 2013)。日本ARN研究组整理了经PCR系统证实为HSV-1、HSV-2或VZV感染的ARN患者的临床数据，并主张新的ARN诊断标准(Takase 等 2015)。此外，定量PCR可用于监测疾病活动并评估ARN和PORN的治疗结果(Asano 等 2004;Yin等 2007)。

临床特征

急性视网膜坏死(ARN): ARN患者最初主诉单眼眼红、眼痛、视物模糊和/或视力下降。眼科检查显示急性单眼虹膜睫状体炎伴肉芽肿性或细小的角膜后壁沉着物，前节偶见后弹力层皱褶和/或虹膜后粘连。30%的患者眼压升高，但眼压随着炎症的减轻而恢复正常。在眼后节，周边视网膜可见玻璃体混浊和由针对VZV的炎症反应引起的多灶性、斑片状黄白色病灶(图27.1)。在未接受抗病毒治疗的情况下，随着疾病的快速进展，斑片状病变融合并向心性扩展，伴随闭塞性动脉周围炎和坏死性视网膜炎(图27.2)。在ARN晚期，视网膜内的坏死性病灶变薄、萎缩。然后，在受累视网膜表面可见到玻璃体牵拉和可收缩膜，导致多灶性视网膜裂孔，并随后在几个月内发生孔源性视网膜脱离(图27.3)。

图27.1 一例急性视网膜坏死患者眼底彩色照片可见周边视网膜多灶、斑片状、黄白色病灶

图27.2 一例急性视网膜坏死患者，眼底彩色照片可见融合的黄白色病灶，伴闭塞性动脉周围炎和坏死性视网膜炎

图27.3 一例急性视网膜坏死患者，彩色眼底照片可见孔源性视网膜脱离，下周边视网膜有一处视网膜裂孔，伴萎缩性病灶

在大多数病例中，早期由于视神经病变可能导致视神经充血和水肿(图27.4)，随后后期出现萎缩。常可见视神经周围视网膜动脉阻塞。视神经损伤的程度也被认为是视力预后最关键的指标之一(Iwahashi-Shima 等 2013)。

图27.4 急性视网膜坏死患者眼底彩色照片可见视神经充血、水肿以及视神经周围视网膜动脉阻塞

最后，约30%的患者对侧眼可发生ARN，通常在患眼发病后6周内发生。这可以通过及时的抗病毒治疗加以预防。

进行性外层视网膜坏死(PORN): PORN见于免疫功能低下的宿主，如AIDS患者(CD4+ T淋巴细胞计数≤50个/μL)和其他与免疫抑制相关的疾病患者。症状包括中心视力迅速并无痛性丧失、飞蚊症以及周边视力丧失。眼科检查最初可见后极部或周边部外层视网膜的多灶性、不透明、黄白色病灶，不伴有颗粒状边界，有时包括融合性混浊区(图27.5)(Engstrom等 1994)。无血管炎，眼内炎症轻微或没有。然而据报道，在AIDS患者中随着CD4+ T淋巴细胞计数的增加，会发生玻璃体炎和血管炎(Gore等 2012)。随后，病灶迅速扩散至所有视网膜层次，并进展到黄斑，常在数周内导致多发性视网膜裂孔及随后的孔源性视网膜脱离。尽管有可选的治疗方案，但视力预后极差。

图27.5 一例进行性外层视网膜坏死患者的眼底彩色照片，可见视神经充血，周边视网膜多灶斑片状黄白色病灶，不伴有血管炎和出血

荧光素血管造影(FA)和吲哚菁绿血管造影(IA)

在ARN和PORN患者中，FA显示晚期周边坏死视网膜内弥漫性染料渗漏(图27.6和图27.7)。ARN患者的血管阻塞和血管染色主要在发生视网膜动脉炎的视网膜动脉处明显(图27.8a)。偶见视网膜静脉血管渗漏。IA显示血管染色(图27.8b)。而另一方面，FA在PORN患者中并不见血管闭塞和染色(图27.7)。

图27.6 急性视网膜坏死患者荧光素血管造影显示周边血管闭塞的坏死视网膜弥漫性染料渗漏和染色

图27.7荧光素血管造影显示进行性外层视网膜坏死患者周边坏死视网膜弥漫性染料渗漏，不伴有血管渗漏和染色

图27.8 一例急性视网膜坏死患者荧光素(a)和吲哚菁绿(b)血管造影显示视网膜动脉血管闭塞及血管染色

PORN的光学相干断层扫描

光学相干断层扫描显示中心凹周围黄斑周围视网膜增厚，伴外层视网膜的视网膜反射降低，这与初期的黄斑水肿相对应(图27.9)。

图27.9 一例进行性外层视网膜坏死患者光学相干断层扫描可见中心凹周围视网膜增厚，伴外层视网膜的视网膜反射降低，这与黄斑水肿相对应

治疗

抗病毒药物对坏死性视网膜病变的治疗至关重要。此外，合并RRD的ARN与PORN患者需要玻璃体视网膜手术(如玻璃体切除或光凝)与抗病毒治疗联合。对于ARN患者，建议在RRD之前进行预防性激光光凝或玻璃体切除。

抗病毒药物：抗病毒治疗通常在经PCR确诊之前就已开始，因为这些疾病会迅速恶化。全身使用抗病毒药物不仅可以治疗患眼，还可以预防对侧眼发病(Blumenkranz 等 1986;Palay等 1991年)。静脉滴注阿昔洛韦(acyclovir)是ARN的标准初始抗病毒药物，诱导剂量为10 mg/kg，每天3次，共7天，之后口服阿昔洛韦800 mg，每天5次，持续3-4个月(Wong等 2013)。由于VZV通常引起更严重的表现，且对阿昔洛韦的反应性较差，因此建议使用更高的剂量，15 mg/kg，每天3次，直到检测出病原体(Kawaguchi 等2008)。伐昔洛韦(valacyclovir)是阿昔洛韦的前体药物，与阿昔洛韦相比具有更高的口服生物利用度，可在诱导阶段代替静脉滴注阿昔洛韦。

然而，据报道，单独静脉滴注阿昔洛韦治疗PORN的结果很差(Austin 2000)。由于有几项研究报告联合抗病毒药物治疗可获得较好的预后，因此建议将联合抗病毒药物用于PORN (Moorthy 等 1997;Spaide等 1996)以及全身不良反应和抗病毒耐药性的发生的预防(Jacobson等 1990)。此外，由于全身给予抗病毒药物的反应受到PORN患者免疫状态的影响，因此高效抗逆转录病毒治疗后的免疫恢复可导致安全停用抗病毒治疗(Yin 等 2007)。

据报道，玻璃体内注射膦甲酸钠(2.4 mg/0.1 mL每周一次)或更昔洛韦(2 mg/0.1 mL，每周2或3次)联合全身抗病毒治疗对ARN和PORN都是成功的(Gore等 2012;Schoenberger等 2017;Wong等 2013)。

光凝

关于ARN，一些研究报道对坏死性视网膜炎病灶边缘的正常视网膜进行预防性激光光凝可有效预防RRD的发生(Cochrane等 2012;Lau等 2007;Meghpara等 2010;Sternberg等 1988)。然而，由于这些研究存在选择偏倚，最佳策略仍有争议(Schoenberger 等2017)。关于PORN，据报道激光光凝术对预防发生RRD无效(Engstrom等 1994)。

玻璃体视网膜手术

玻璃体切除联合硅油填充和/或巩膜环扎是预防RRD发生的必要手段。已有建议ARN患者在发生RRD前应行预防性玻璃体切除，因为该手术可清除免疫介质和玻璃体牵引，并可对坏死性视网膜炎病灶边缘的正常视网膜进行激光光凝并硅油填充。然而，由于接受预防性玻璃体切除和未接受预防性玻璃体切除的ARN患者之间的解剖学结果和视力预后并没有看到差异，因此该手术的有效性仍存在争议(Hillenkamp 等 2009;Iwahashi-Shima 等 2013;Schoenberger等 2017)。

参考

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本文内容翻译自Hyeong Gon Yu主编的《Inflammatory and Infectious Ocular Disorders》。翻译不妥之处多多指教。

至此，《Inflammatory and Infectious Ocular Disorders》全书已翻译完成。仅以此书译稿奉献给各位孜孜不倦奋斗在眼科医疗一线全心全意为患者服务的眼科医生、眼科学生们。祝大家工作顺利。