白血病合并病毒感染，治疗方案如何调整？4 点讲清

中年男性患者，以「前胸壁疼痛 1 月余」为主诉入院^[1]。

患者自诉 1 月余前，前胸壁疼痛，外院诊断为骨髓瘤可能，实验室检查发现抗-HCV 阳性。HCV RNA 4.9×10⁷ IU/mL，基因型为 2 型。外院未行抗丙型肝炎病毒（HCV）治疗，予止痛、护肝等对症治疗后转入本院。后经骨髓穿刺，患者诊断为诊断急性淋巴细胞白血病 L2 型（B细胞性）^[1]。

丙型肝炎：白血病患者的［隐形杀手］

急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）是常见的白血病类型。在这些白血病患者中，HCV 感染并不罕见。

一项研究发现，儿童 ALL 患者丙肝的患病率为 1%~43%^[2]。土耳其的一项研究发现，成人 CLL 患者抗-HCV 的阳性率为 1.3%^[3]，而另一项加拿大的研究则显示 CLL 患者的 HCV RNA 阳性率为 0.9%^[4]。

白血病患者的 HCV 感染一般由反复输血感染所致^[2,5]。HCV 短期内对白血病患者的生存影响有限，但由于细胞毒药物的使用，HCV 感染后的自然病程进展更快，进一步引发肝硬化、肝细胞癌，对患者的长期生存也会造成影响^2,5。

研究显示，合并丙型肝炎的白血病等血液系统恶性肿瘤患者在接受骨髓移植后的 15 年和 20 年，其肝硬化的累积发生率分别为 11% 和 24%（图1）^[6]。而一旦发展成为肝硬化，HCV 相关肝细胞癌的年发生率为 2%～4%^[7]。

图 1 血液系统恶性肿瘤患者接受骨髓移植后的 15 年和 20 年肝硬化和继发肿瘤的累积发生率^[6]

因此，针对 HCV的积极治疗，可以提高白血病患者的生存率。

抗-HCV 阳性是产生了［保护性抗体］？非也！

那么，白血病患者一旦查出抗-HCV 阳性，是否就能诊断丙肝呢？

一般来说，急性 HCV 感染者出现临床症状时，仅 50%～70% 抗-HCV 阳性，3 个月后约 90% 患者抗-HCV 阳转^[7]。大约最高 45% 的急性 HCV 感染者可自发清除病毒，病毒清除后，抗-HCV 仍可阳性^[7]。病毒血症持续 6 个月仍未清除者为慢性 HCV 感染^[7]。

乙肝表面抗体阳性对于患者可视作产生了［保护性抗体］，那么抗-HCV 阳性也是产生了［保护性抗体］？答案是否定的。抗-HCV 阳性代表既往感染过 HCV，或为 HCV 的现症感染，因此也无法据此确诊丙肝。需要注意的是，一些自身免疫性疾病患者也可出现抗-HCV 假阳性^[7]。

对于抗-HCV 阳性者，应进一步检测 HCV RNA，以确定是否为现症感染（图2）^[7]。

图 2 HCV RNA 检测意义

上述病例中，患者 HCV RNA 4.9×10⁷ IU/mL，基因型为 2 型，无急性病毒性肝炎发作症状，肝功能正常，肝脏 B 超肝光点增粗增强未见肝硬化声像，最终确诊为慢性丙型肝炎，因此是需要进行抗病毒治疗的。

HCV RNA 阳性，即可开始抗病毒治疗

对于上述病例，明确抗病毒治疗方案后，应该何时进行抗病毒治疗呢?

2019 年版《丙型肝炎防治指南》指出：

● 所有 HCV RNA 阳性的患者，不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗^[7]。

● 如有显著肝外表现（例如 HCV 相关混合冷球蛋白血症血管炎、HCV 免疫复合物相关肾病、非霍奇金B 细胞淋巴瘤等），合并加速肝病进展的疾病（其他实质器官或干细胞移植术后、HBV/HCV共感染、HIV/HCV 共感染、糖尿病）等需立即进行治疗^[7]。

上述患者为急性淋巴细胞白血病合并慢性丙型肝炎，拟准备骨髓干细胞移植治疗属于需优先治疗者。

另有研究指出，同种异体干细胞移植患者 HCV 感染导致肝炎病毒激活风险更高，肝脏损伤更严重和持久^[8]。因此建议该患者在骨髓干细胞移植前进行抗 HCV 治疗。为此本病例决定在化学治疗期间，骨髓移植前予抗病毒治疗。

白血病合并丙肝的抗病毒治疗：优先推荐泛基因型治疗方案

慢性 HCV 感染者的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物（DAA）的泛基因型时代，在多个不同临床特点的人群中方案统一，目前优先推荐无干扰素的泛基因型方案^[7]。

关于 DAA 治疗方案的选择，需要考虑 HCV 基因型、有无肝硬化和药物相互作用等问题。

根据《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2021 年版)》，急性淋巴细胞白血病的治疗中可能用到的药物主要有长春碱类药物、蒽环类药物、糖皮质激素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞嘧啶、6-巯嘌呤、门冬酰胺酶等，且化学治疗过程中可能因骨髓抑制出现感染，故有可能应用抗细菌、抗真菌等药物^[9]。

如此众多的药物极有可能与 DAAs 产生相互作用。因此要强调的是，需要根据患者药物使用情况，选择与上述药物无相互作用的 DAAs，可通过英国利物浦大学创建的网页检索 DAAs 和合用药物间是否存在相互作用^[10]。

总结

在临床中，当白血病患者筛查出抗-HCV 阳性，首先进一步检测 HCV RNA，以确定是否为现症感染。

确诊为 HCV 感染后，建议接受抗病毒治疗，尤其是需要骨髓移植术的患者如开头病例，应在移植前立即治疗。同时应根据 HCV 基因型、有无肝硬化和药物相互作用等进一步确定治疗方案。

参考文献

1. 徐贤丽, 陈茂伟. 急性淋巴细胞白血病合并慢性丙型肝炎一例. 中华传染病杂志, 2018, 36(4) : 250-251.

2. Ayyub M, El-Moursy SA, Al-Abbas F. Outcome of combination antiviral therapy in chronic hepatitis C virus infection during therapy of acute lymphoblastic leukemia. Saudi J Gastroenterol, 2011, 17(4):283-6.

3. Mert D, Merdin A, Akar M K , et al. Evaluation of HBV, HCV, and HIV seroprevalence in patients with plasma cell disorders. Medicine (Baltimore), 2020, 99(34):e21799.

4. Minuk GY, Lerner B, Gibson SB, et al. Hepatitis B and hepatitis C viral infections in patients with chronic lymphocytic leukemia. Can J Gastroenterol Hepatol, 2014, 28(3):131-4.

5. Jakhar N, Gera A, Mittal R, Mehndiratta S, Shalimar, Singh A. Treatment of Hepatitis C in a Case of Pediatric B-Cell Acute Leukemia. J Glob Infect Dis. 2021, 14(1):35-37.

6. Peffault de Latour R, Lévy V, Asselah T, Marcellin P, et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after bone marrow transplantation. Blood, 2004, 103(5):1618-24.

7. 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病分会. 丙型肝炎防治指南（2019年版）. 中华肝脏病杂志, 2019；(27)12: 962-979.

8. LocasciulliA, BrunoB, AlessandrinoEP, et al. Hepatitis reactivation and liver failure in haemopoietic stem cell transplants for hepatitis B virus (HBV)/hepatitis C virus (HCV) positive recipients: a retrospective study by the Italian group for blood and marrow transplantation. Bone Marrow Transplant, 2003, 31(4): 295-300.

9. 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2021年版）. 中华血液学杂志, 2021, 42(9) : 705-716.

10. https://www.hep-druginteractions.org/。