尼拉替尼对转移性或复发性HER2突变宫颈癌的持久疗效

根据2022年ESMO大会上提交的第2阶段SUMMIT篮子试验（NCT01953926）的最新数据，单药奈替尼（Nerlynx）在转移性或复发性HER2突变宫颈癌患者中产生了强有力的反应。

在22名接受治疗的患者中，奈替尼的客观缓解率（ORR）为18.2%（95%CI，5.2%-40.3%），其中完全缓解率（CR）为4.5%，部分缓解率（PR）为13.6%，稳定疾病率（SD）为27.3%。临床受益率（CBR）为45.5%（95%CI，24.4%-67.8%）。

按组织学分类，腺癌患者（n=18）的ORR为22.2%（95%CI，6.4%-47.6%），其中CR率为5.6%，PR率为16.7%，SD率为33.3%。在这一组中，服用奈替尼的CBR为55.6%（95%CI，30.8%-78.5%）。没有鳞状细胞癌患者（n=4）对该药物治疗有反应。

“奈拉替尼在转移性或复发性HER2突变型宫颈癌患者中导致了持久的反应和疾病控制”纪念斯隆-凯特琳癌症中心首席研究作者克莱尔·F·弗里德曼医学博士及其同事在一张海报上写道，该海报展示了这些数据。“该药物的安全性与之前关于转移性HER2阳性或HER2突变肿瘤的报道一致。”

复发或转移性宫颈癌患者在一线铂类化疗方案中取得进展，可获得多种有效药物，但有效率未超过24%。因此，需要为这一人群提供新的治疗选择。此外，迄今为止，还没有针对转移性疾病患者的靶向治疗方法。

2020年2月，FDA批准了奈拉替尼与卡培他滨联合用于晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者在转移性环境中接受了2种或更多基于HER2的抗-HER2方案。根据SUMMIT的先前数据，在宫颈癌和其他HER2突变癌症中，该药物显示出令人鼓舞的单药活性。在2022年ESMO大会上，研究人员分享了宫颈癌队列的最终数据。

这项国际性、开放标签、多肿瘤、SUMMIT篮子试验纳入了有记录的HER2突变和ECOG评分为0至2的持续性、复发性或转移性癌症患者。

如果患者之前接受了泛HER TKI治疗，如拉帕替尼（Tykerb）、阿法替尼（Gilotrif）、达康米尼（Vizimpro）或奈拉替尼（Nerlynx），则被排除在试验之外。此外，患者不能有症状性或不稳定的脑转移。

研究参与者每天接受240毫克的奈拉替尼单药治疗。试验采用Simon 2期设计。如果在第一个可评估的7名患者中至少记录到1个反应，队列将扩大到第2阶段，共有18名患者。如果在第二阶段至少有4个反应，队列将进一步扩大或爆发。

试验的主要终点是基线后第一次肿瘤评估时的ORR，该评估在第8周进行。次要终点包括确定的ORR、反应持续时间（DOR）、CBR、无进展生存期（PFS）、安全性和生物标记物分析。

在22名宫颈癌患者中，中位年龄为55岁（范围为29-74岁）。大多数患者为白人（68.2%），ECOG功能状态为1（68.2%）。此外，31.8%的患者诊断为FIGOⅠ期，22.7%为Ⅱ期，9.1%为Ⅲ期，27.3%为Ⅳ期；9.1%的患者缺少这一信息。大多数患者（81.8%）为腺癌。

此外，59.1%的患者HPV阳性状态。此外，63.6%的患者曾接受过手术，77.3%的患者曾进行过放射治疗。之前的全身治疗包括铂类化疗（100.0%）、贝伐单抗（阿瓦斯丁；72.7%）和帕博利珠单抗（可瑞达；18.2%）。

尼拉替尼治疗的中位持续时间为3.7个月（范围为0.5-67.5）。

其他数据显示，在所有宫颈癌患者中，DOR中位数为7.6个月（95%CI，5.6-12.3），PFS中位数为5.1个月（95%CI，1.7-7.2）。按组织学分类，腺癌患者的DOR中位数为7.6个月（95%CI，5.6-12.3），PFS中位数为5.5个月（95%CI，3.7-10.9）。鳞状细胞癌患者的PFS中位数为1.7个月（95%CI，0.7-3.5）。

关于特定HER2突变，S310F或S310Y单突变患者（n=10）使用尼拉替尼的ORR为30%（95%CI，6.7%-65.2%）；该组的CBR为40.0%（95%可信区间为12.2%-73.8%）。这些患者的DOR中位数为9.3个月（95%可信区间为5.6-12.3），PFS中位数为3.7个月。

S310F或S310Y双突变患者（n=3）的ORR为33.3%（95%CI，0.8%-90.6%），CBR为66.7%（95%Cl，9.4%-99.2%）。在该组中，DOR中位数为5.9个月（95%CI，不可估计[NE]–NE），PFS中位数为6.5个月（95%CI，1.7-7.7）。值得注意的是，在D769H或D769N突变（n=2）、其他激酶域突变（n=2）或跨膜域突变（n=5）的患者中未观察到任何反应。

此外，研究作者指出，先前使用贝伐单抗似乎不会影响内尼拉替尼的疗效。

尼拉替尼在HER2突变宫颈癌患者中的安全性与其他单药使用报告一致。所有患者都至少经历过1次任何级别的不良反应（AE），45.5%的患者至少经历过一次3级或更高级别的AE。此外，84.6%的患者至少经历过1次任何级别的治疗相关AE（TRAE）；22.7%的人至少有1个3级或以上的TRAE。

任何级别最常见的TRAE包括腹泻（81.8%）、恶心（40.9%）、呕吐（22.7%）、食欲减退（18.2%）、腹痛（18.2%。关于3级或以上TRAE，22.7%的患者出现腹泻，4.5%的患者出现腹痛。研究作者指出，腹泻的情况可以通过止泻预防措施得到控制。

研究作者总结道：“这些令人鼓舞的结果支持对铂失效后持续、转移或复发的HER2突变型宫颈癌患者进行奈替尼的进一步研究。”