病例梅毒（Syphilis）

介绍

梅毒(syphilis)是由苍白密螺旋体(spirochete Treponema pallidum)引起的一种感染性疾病，它是一种不可培养的依靠鞭毛运动的螺旋体细菌。它仅在人类中引起疾病。它的早期来源不详，但在16世纪左右出现在欧洲(Fornaciari 等 1989)。一些历史学家相对于天花病毒引起的小痘（ small pox，天花）将梅毒称为“大痘（Great Pox）”，他们认为是哥伦布和他的水手们将这种疾病从新大陆带入了欧洲(Rothschild等 2000)。William Osler爵士将梅毒描述为“伟大的模仿者”，因为这种疾病的临床阶段多样而且复杂(Singh 及 Romanowski 1999; Tramont 1995)。

梅毒可以经性接触传播，通过共用针头或血液制品经血液传播，经胎盘从母亲垂直传播给胎儿，或者通过直接接触皮肤病灶传播(Chambers 等1969;Rolfs等1990)。美国的新发感染发病率一直在下降，直到2000年这一趋势发生逆转，这促使美国疾病控制预防中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)的卫生保健提供者认识到梅毒是一个持续的公共卫生问题。

流行病学

世界卫生组织估计，每年有1 200万梅毒新病例(Gerbase等 1998年)。CDC报告，2015-2016年的一期或二期梅毒发病率为每10万人8.7例，而2000年时为每10万人2.1例。在美国，梅毒主要在男男性行为者中被诊断，但女性病例的增长速度比男性快(美国疾病控制中心 2016)。发病率的总体上升与西雅图和旧金山的眼梅毒病例聚集相关(Matthias等 2016)，这导致CDC在2015年发布了临床建议，提醒临床医师对有梅毒风险的患者筛查视觉主诉，并在24小时内向当地卫生主管部门报告病例(建议 2016)。从2012年至2016年，先天性梅毒每年都在上升，2016年每10万活产15.7例，这达到了2001年以来的最高比率(Bowen等 2015年)。

眼梅毒的发病率

CDC调查了2014-2015年八个行政辖区的眼梅毒发病率:加利福尼亚州(不包括洛杉矶和旧金山)、佛罗里达州、印第安纳州、马里兰州、纽约市、北卡罗来纳州、德克萨斯州和华盛顿州(Oliver 等 2016)。

确认疑似眼梅毒388例，占梅毒报告病例总数的0.6%。93%的病例为男性，其中68%为男男性行为者，51%为HIV感染者。在HIV患者中，1 / 3在出现眼梅毒时首次被诊断为HIV。除了有共同的危险因素之外，梅毒感染也使得容易通过黏膜损伤感染HIV。约53%的患者双眼均有眼部梅毒表现。最常见的眼部诊断为梅毒性葡萄膜炎(45.6%)，其次是视网膜炎(12.7%)以及视神经炎(11.4%)。与此同时，法国眼科转诊中心(Ophthalmologic Reference Center) (Pratas 等2015)、法国南斯(Lefebvre 等2013)、英国曼彻斯特(Jones 2015)和西班牙巴塞罗那(Fonollosa 等2009)报告的眼梅毒病例在增加。CDC随后要求在使用抗生素前采集眼内液样本进行分子分型(Advisory2016)。

与美国不同，英国有前瞻性的全国眼梅毒登记系统(英国眼部监测部（The British ocular Surveillance Unit))。英国眼梅毒的年发病率为每100万人0.3例，也就是说有41例新发病例。在报告的病例中，90%为男性患者，31%为HIV阳性，56%的病例双眼受累(Mathew等 2014)。

梅毒分类

先天性梅毒

梅毒大致分为先天性和后天两种。先天性梅毒是已知最古老的先天性感染，最早描述于15世纪(Shafti 等 2008)。先天性梅毒经胎盘垂直传播。梅毒可导致自然流产、死产或新生儿死亡。在幸存者中，2岁前的早期先天性梅毒可表现为粘膜皮损、骨膜炎、骨软骨炎和肝脾肿大。葡萄膜炎是早期先天性梅毒最常见的眼部并发症，并伴有相关的脉络膜视网膜炎和视网膜血管炎，可导致椒盐样视网膜色素斑驳改变(图19.1)。晚期先天性梅毒表现为骨骼和牙齿异常，包括Hutchinson齿、桑葚齿、面部异常和马刀胫，以及第8颅神经耳聋和硬腭穿孔。晚期先天性梅毒最常见的眼部表现为基质性角膜炎、前葡萄膜炎和青光眼。基质性角膜炎、神经性耳聋和Hutchinson齿被统称为Hutchinson三联征。

图19.1 这例59岁女性生于1923年，视力终生不佳，可见脉络膜视网膜瘢痕和视神经萎缩。密螺旋体特异性血清学检测呈阳性，她可能为先天性梅毒感染

获得性梅毒

获得性梅毒通常为性传播。根据疾病阶段分为一期（primary）、二期（secondary）、潜伏期（latent）和三期（tertiary）。一期感染表现为硬下疳（chancre），可能未被发现，伴有无痛性淋巴结肿大。迟发性超敏反应可使病变消退，但一些微生物存活并可能引起持续性感染。二期梅毒表现为皮疹伴淋巴结肿大，伴有发热、不适、咽喉痛和关节痛(Wilhelmus及Lukehart 1996)。这一期即使不治疗也会缓解，但多达25%的人会出现复发，通常发生在感染的第一年内，但在潜伏期梅毒阶段可在长达几十年后。

72%的潜伏期梅毒患者不会出现进一步的并发症或复发，但28%会进展为三期梅毒(Kolker等 1997)。这是一种疾病晚期状态，发生心血管和神经系统疾病，累及脑膜、脑血管、脑实质、视神经和脊髓后柱。二期和三期梅毒最常见的眼部表现为葡萄膜炎(Wilhelmus及Lukehart 1996)。眼部梅毒可发生于疾病的任何阶段(图19.2)。

图19.2 这例56岁非HIV阳性男性因右眼持续未愈的中间葡萄膜炎伴轻度视力丧失已接受了3年治疗。他在过去5年里有苄星青霉素治疗梅毒史。腰穿显示VDRL阳性。(a)就诊时右眼荧光素血管造影晚期显示弥漫性视网膜渗漏、视神经渗漏以及色素改变，血管内无染料，视力为20/30。(b)就诊时左眼荧光素血管造影晚期显示类似的视网膜和视神经渗漏以及色素改变。这只眼视网膜灌注稍好，视力为20/20。(c)静脉注射青霉素2个疗程后2年时的右眼荧光素血管造影晚期。视神经渗漏消退，视网膜灌注更好。黄斑中心可见持续性渗漏以及广泛的色素改变。(d)治疗后2年左眼荧光素血管造影晚期。视网膜灌注改善，视神经渗漏消退，残留中心渗漏。可见色素改变。

临床表现

眼梅毒前节表现

与影响眼部的其他感染性和炎症性病因相比，梅毒的表现具有高度多样性，可累及眼部所有结构(Davis 2014)(表19.1)。虽然梅毒有一些特征性表现，但也可以表现为非特异性的前部、中间、后部或全葡萄膜炎(Cunningham 等 2014)。基质性角膜炎通常发生于患有先天性梅毒的儿童和青少年，常伴有结膜充血和虹膜炎(Aldave 等 2001;Margo 及 Hamed 1992)。被称为蔷薇疹(roseola)的虹膜血管扩张是罕见的，但具有特异性(Margo 及 Hamed 1992)。大的肉芽肿性角膜后壁沉着物、前房积脓、后粘连和眼压升高可伴发于虹膜睫状体炎(Reddy 等 2007)。浅层巩膜炎/巩膜炎已有报道(Fenolland 等 2016)。

表 19.1 不同部位和分期的梅毒眼部特征

眼梅毒后节表现

获得性梅毒的后节表现多种多样。感染引起的不是坏死，而是视网膜水肿，通常伴有视网膜下液。发炎的视网膜通常呈混浊外观，不同于疱疹性坏死性视网膜炎或弓形体性脉络膜视网膜炎典型的变白。水肿可为局灶性(图19.3)或弥漫性(图19.4)。如果有大量视网膜下液，则可能出现实际的浆液性脱离，但通常较浅(图19.5)。荧光素血管造影在发现视网膜血管炎方面很重要，视网膜血管炎通常是非特异性的，并且容易与非感染性葡萄膜炎相混淆(图19.6)。黄斑囊样水肿常见于视网膜血管渗漏眼(图19.7)。坏死性视网膜炎和分支静脉阻塞已有描述(Jumper 等 2000;Villanueva等 2000;Venkatesh等 2002;Yokoi及Kase 2004)。视神经表现包括炎性视盘水肿(图19.8)、神经视网膜炎、苍白和视神经梅毒瘤(optic nerve gumma)，视神经梅毒瘤是一种实性炎性病变(Margo及Hamed 1992)。

图19.3 这例43岁HIV阳性男性主诉右眼视力模糊数月。眼底检查见颞上血管弓上方视网膜肿胀区域伴玻璃体炎症。这张照片可见白色局限性视网膜前混浊。在视网膜发白最明显区域可见血管管径有些不规则。他的血清学密螺旋体和非密螺旋体检测均呈阳性，证实了梅毒性葡萄膜炎的诊断

图19.4 一例36岁HIV阳性男性的左眼眼底照片，患者二期梅毒情况下出现双眼亚急性视力丧失。双眼弥漫性视网膜水肿，伴可能有浅的视网膜下液。图片边缘可见局限性视网膜前玻璃体混浊。鼻下可见血管鞘

图19.5 男性梅毒性葡萄膜炎就诊患者右眼眼底彩色照片。颞下象限可见视网膜变白以及血管鞘。视神经周围可见大量视网膜下液和视网膜水肿

图19.6 一例眼梅毒患者左眼荧光素血管造影晚期可见非特异性弥漫性大、小视网膜血管炎伴视神经高荧光和黄斑囊样水肿

图19.7 图19.6所示眼的黄斑OCT扫描。可见典型的黄斑囊样水肿伴中心凹下积液。虽然梅毒性葡萄膜炎时外层视网膜可被破坏，但该患者的外层视网膜似乎大多完好

图19.8 左眼荧光素血管造影显示相对孤立的梅毒性视神经水肿。经视神经OCT扫描可见神经周围组织弥漫性增厚。黄斑轮廓正常。虽然有一定的血管迂曲，但视网膜渗漏很少

后节的某些特征性表现有助于梅毒的诊断。浅层视网膜沉着物可发生于梅毒性全葡萄膜炎，常伴有其他炎症体征(Fu 等 2010;Wickremasinghe 等 2009)(图19.9)。这些小的、乳白色的局灶性混浊似乎在疾病和治疗过程中在发炎的视网膜表面迁移，但不会漂浮。在某些病例中，另有局灶性混浊沿着视网膜动脉排列，类似于弓形体性脉络膜视网膜炎中描述的所谓的Kyrieleis斑(Krishnamurthy及Cunningham 2008)。与疱疹性视网膜炎相比，梅毒性视网膜炎病例中受累的视网膜通常会愈合，伴以更轻的视网膜色素上皮改变以及更少的视网膜瘢痕，但慢性病例可出现大量瘢痕(Baglivo等 2003)(图19.10和图19.11)。

图19.9 覆盖在炎性视网膜表面的白色局灶性视网膜前混浊实际上对梅毒性葡萄膜炎有诊断意义。它们具有迁移性和一过性，仅在疾病的急性期发生。在这张右眼鼻上方区域的照片中，还可见许多有鞘膜的和闭塞的视网膜血管。在某些区域，似乎可见视网膜浸润(箭头)。

图19.10 图19.3中的患者静脉注射青霉素治疗梅毒性葡萄膜炎后的随访照片。可见视网膜色素上皮广泛破坏，视网膜变薄，并有永久性暗点

图19.11 图19.5中的患者静脉注射青霉素治疗梅毒性葡萄膜炎后的随访照片。视网膜下液区域可见豹斑样RPE破坏。色素改变区域可见视网膜血管闭锁。周边部视网膜大静脉可见残存染色，视神经呈高荧光

另一个独特的表现是急性梅毒性后部鳞状脉络膜视网膜炎(acute syphilitic posterior placoid chorioretinitis)(Gorovoy及Desai 2013;Gass等 1990)。这一表现是因为后极部以圆形方式累及外层视网膜和内层脉络膜的一致的炎症过程(Eandi等 2012)(图19.12)。在谱域光学相干断层扫描(OCT)中，可见视网膜下液和椭圆体带破坏(Pichi等 2014)(图19.13)。通过治疗，视网膜下液消退但伴随外层视网膜长久、持续的破坏。在RPE水平可能形成沉着物，并最终消退。血管造影也有助于将鳞状梅毒与其他诸如病毒性视网膜炎、淋巴瘤和结节病的病因相鉴别。在吲哚菁绿(ICG)血管造影中，鳞状病变通常表现为弥漫性早期和晚期低荧光，荧光素血管造影显示进行性弥漫性渗漏(Eandi 等 2012)(图19.14)。与其他类型的感染性视网膜炎相比，这种模式是梅毒性葡萄膜炎所特有的。鳞状病变呈高自发荧光，这可能是由于外层视网膜失去掩蔽作用(Jumper及 Randhawa 2012;Knecht等 2013)。

图19.12 累及颞侧黄斑的致密视网膜肿胀和色素改变。这可能是梅毒性葡萄膜炎受累的一个好发部位

图19.13 一例男性主诉近期左眼视力丧失，可见外层视网膜破坏。外层视网膜呈弥漫性异常，不伴黄斑囊样水肿，在此例中也没有视网膜下液。该病例的其他临床表现见图19.14

图19.14 这例非HIV阳性的老年男性主诉视力丢失。左图：彩色眼底照片。黄斑看上去失去了半透明性，但在OCT上并无增厚(图19.13)。既往有视网膜脱离修复史，颞上方可见广泛瘢痕。右图：荧光素血管造影。梅毒性后部鳞状视网膜炎典型的晚期黄斑弥漫性渗漏。他的梅毒血清学检查呈阳性，青霉素治疗有效

诊断

苍白密螺旋体的直接检测

密螺旋体的直接检测，如暗视野、聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)和直接荧光试验检测苍白密螺旋体，通常不进行，因为这些方法尚未广泛可用，而且它们的灵敏度在检测一期梅毒方面不理想，导致部分病例漏检(Cornut等 2011)。多重PCR(multiplex PCR)能够检测标本中的多种感染性微生物。该技术可用于眼部标本，用于检测梅毒螺旋体等数种病原体(Nakano 等 2017)。

梅毒的血清学检测

血清学检测是常用的筛查、确认和随访方法。CDC建议采用反向序列测试(reverse sequence algorithm)对患者进行梅毒检测。这种方法的优点是可以发现早期一期和已治疗的病例，如果采用其他检测方法，这些病例将被漏诊。反向序列测试首先通过酶免疫测定法(enzyme immunoassay，EIA)或化学发光免疫测定法(chemiluminescent immunoassay，CIA)进行梅毒密螺旋体特异性检测(荧光梅毒密螺旋体抗体(fluorescent treponemal antibody)，FTA)，因为这些检测的灵敏度最高。阴性结果具有较高的阴性预测价值。如果密螺旋体试验呈阳性，则反过来进行定量快速血浆反应素(rapid plasma regain，RPR)试验。如果梅毒密螺旋体和非梅毒密螺旋体试验均呈阳性，则诊断为梅毒感染，这通常被认为是眼梅毒的确诊。如果结果不一致，则进行梅毒苍白密螺旋体颗粒凝集试验(treponemal pallidum particle agglutination，TPPA)，如果阴性，则认为梅毒不太可能(CDC 2008, 2011)。

再感染可以发生。之前接受过治疗但随后再次暴露的患者如果密螺旋体检测呈阳性，在2-4周内重复非密螺旋体检测将有助于确认最近的感染。

HIV和中枢神经系统感染的检测

由于梅毒与男性高危性行为密切相关，因此伴有眼部炎症的患者当诊断梅毒时应进行HIV检测(Restivo 等 2013;Butler 及Thorne2012;Chiquet等 2014;Abdul Wahab等 2013;Amaratunge等 2010)。由于眼梅毒被定义为是一种神经梅毒，因此任何出现眼部症状并且梅毒血清学检测呈阳性的患者都应进行腰穿并脑脊液分析。这对于确定是否需要在6个月内进行复查抽血以监测治疗效果很重要。炎症体征如蛋白升高或炎症细胞可被视为中枢神经系统感染的推定证据，即便非密螺旋体试验无阳性结果。

治疗

根据神经梅毒指南进行治疗

眼梅毒的治疗应遵循CDC的神经梅毒指南(疾病控制预防中心 2010)或当地卫生主管部门的指南(Nurfahzura等 2013)。胃肠外青霉素是治疗眼梅毒的首选药物。推荐的成人用药方案是每日1,800-2,400万单位的水剂结晶青霉素G，每4小时静脉给药300-400万单位，或连续输注，用药10-14天。如果治疗可以得到保险，成人的替代治疗方案是普鲁卡因青霉素240万单位每日1次肌肉注射，加上丙磺舒500 mg口服每日4次，疗程也为10-14天。延长疗程的苄星青霉素肌肉注射每次240万单位，每周1次，共3周，可提供与针对潜伏期梅毒建议的治疗相当的较长的治疗持续时间。在青霉素过敏的情况下，青霉素仍然是治疗神经梅毒、眼梅毒、HIV患者和孕妇的首选药物。这些患者需要在开始治疗前先进行脱敏。有人描述了在脱敏过程中通过玻璃体内注射头孢他啶以实现快速控制眼梅毒的方法(Sood 等 2019)。

监测治疗反应

除诊断外，RPR和性病研究实验室(Venereal Disease Research Laboratory，VDRL)等非梅毒密螺旋体检测也被用于监测治疗反应。结果不可互换，只能使用其中一项检查进行监测。滴度的变化需要至少达到4倍才被认为有意义。一般认为，将RPR滴度降低至1∶1-1∶2并且脑脊液异常消失被认为是治疗成功。有必要进行随访，因为感染的间接指标的消退可能是缓慢的。OCT上的解剖结构可在1个月后恢复，视力恢复会滞后6-9个月，而多焦视网膜电流图异常持续超过1年(Alexander 等 2012)。

治疗期间对炎症的治疗

Jarisch-Herxheimer反应是一种伴有发热的全身性反应，类似于脓毒症，是因青霉素引起的螺旋体死亡引起的。早期梅毒比潜伏期梅毒更常见，此时细菌负荷更高。梅毒早期发生的神经梅毒，包括经延伸而导致的眼梅毒，在某些情况下可能需要同时使用糖皮质激素治疗，以限制炎症(Danesh-Meyer等 1999)。这在一例眼梅毒病例中曾有过报道(Marty等 2015)，但并非仅仅累及眼部。在实践操作中，开始使用青霉素后眼部炎症大幅增加并不常见；然而，炎症体征的消退通常缓慢。糖皮质激素在控制眼梅毒病例炎症中的作用尚未明确。局部糖皮质激素几乎总是被使用到，玻璃体内注射曲安奈德似乎是有害的(Eandi等 2012)。一例患者在口服糖皮质激素后加重了急性后部鳞状体征(Zamani及Garfinkel 2003年)。对于未消退的玻璃体混浊，或者诸如黄斑水肿的继发性炎症并发症，在抗生素治疗完成后口服糖皮质激素以及球周注射类固醇可能有用。

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本文内容翻译自Hyeong Gon Yu主编的《Inflammatory and Infectious Ocular Disorders》。翻译不妥之处多多指教。