制动试验对不宁腿综合征的诊断意义

不宁腿综合征（RLS）是临床常见的神经系统运动-感觉障碍性疾病[1]，在普通人群中RLS发病率为5%~15%，35岁以上女性发病率是男性的2倍[2]。研究表明，大于18岁人群中RLS患病率为7.2%[3]。流行病学研究显示，RLS与神经-精神疾病、心脑血管疾病、肾脏疾病、营养代谢性疾病及妊娠等相关[4]。RLS患者易合并焦虑、抑郁及睡眠障碍[5]。国外的一项研究提示，肝硬化患者RLS发生率为38.4%，其中54.5%为重度RLS[6]。RLS已经成为严重影响患者生活质量的疾病，已经引起临床医生的重视。

目前RLS的病因及发病机制尚不明确。2014年美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine，AASM）发布的睡眠障碍国际分类第3版[7]（International classification of sleep disorders，3rd ed，ICSD-3）提出了RLS诊断标准：（1）有想活动腿的强烈欲望，常伴腿部不适或由腿部不适导致，这些症状必须符合：①休息和不活动如躺下或坐着时出现或加重，②可在活动如走路或伸展腿部后部分或完全缓解，③症状可仅出现在傍晚或夜间，或即使在日间出现，但与日间相比夜间症状更明显。（2）以上这些特征要除外由药物或行为习惯所致，如腿部痉挛、不适的姿势、肌痛、静脉曲张、腿部水肿、关节炎等。（3）以上症状引起担心、情绪低落、睡眠障碍，以及身心、社交、职业、受教育、行为或其他重要领域的功能障碍。目前RLS的确诊主要依靠临床表现[8,9]，随年龄增长RLS相关症状发生率增加[10]。尽管多导睡眠监测（PSG）能够为诊断RLS提供客观证据，但PSG不是RLS的常规检查。制动试验（SIT）是用于评估清醒期周期性肢体运动（periodic limb movements while awake index，PLMW）和相关感觉症状的试验，于1988年首次用于验证左旋多巴对RLS患者的治疗效果，有医务工作者从中受到启发，将该试验用来评估RLS患者睡前双下肢不适程度，为进一步提高试验的有效性，提高其诊断RLS的灵敏度，试验持续时间从30 min延长至60 min。即在睡前1 h，受试者在清醒状态下舒适地坐在床上，双下肢伸展且保持45°外展，与身体呈135°角，佩戴无呼吸相关导联的PSG，如监测期间清醒时周期性肢体运动指数（PLMWI）≥40次/h，则支持RLS的诊断[11]。SIT是一种新工具，在研究中，其被用来评估RLS的昼夜节律成分、相关症状的治疗效果以及疾病的严重程度。一个小样本试验发现SIT期间PLMWI≥40次/h对于诊断RLS的特异度和灵敏度均达到（81%±19%）[12]。此后关于SIT又有数量不多的临床研究，但其样本量均不如本研究大，本研究评价清醒安静状态下RLS患者行SIT期间的肢体运动情况，不适感觉或活动倾向，进一步明确SIT对辅助诊断RLS的临床指导意义。

1　对象与方法

1.1　研究对象

选取2016年1月至2021年6月就诊于北京大学国际医院睡眠中心，以日间静息和/或睡前双下肢不适为主诉的患者共220例，健康志愿者150例。RLS患者纳入标准：（1）满足AASM关于RLS的诊断标准；（2）年龄20~78岁，性别不限；（3）既往无PSG及RLS治疗经历；（4）未服用治疗RLS的药物及镇静催眠药物、抗焦虑抗抑郁药物。

健康志愿者纳入标准：（1）无睡眠运动障碍性疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、失眠及其他睡眠疾病；（2）年龄23~70岁，性别不限；（3）无高血压、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、焦虑抑郁、肿瘤等慢性疾病。

排除标准：（1）近半年服用抗抑郁药物者；（2）有严重心、肝、肾功能衰竭，病情未得到有效控制或有神经系统疾病者；（3）腿部痉挛、不适的姿势、肌痛、静脉曲张、腿部水肿、关节炎等导致的下肢不适者；（4）近3个月倒班工作、作息不规律者；（5）妊娠期女性。

1.2　方法

1.2.1　一般资料

收集受试者的年龄、性别、身高、体质量、合并症；填写自填型剑桥.霍普金斯不宁腿量表（Cambridge-Hopkins Questionnaire for Restless Legs Syndrome，CH-RLSq），CH-RLSq的翻译是由一名专业的英语翻译者和专长于RLS诊疗的临床睡眠医学医师共同完成，其评分系统详见文献[13]。

1.2.2　方法

整个监测过程包括3个阶段：（1）治疗前使用康迪（Commedics）或飞利浦（PHLIPS A6） PSG系统于受试者清醒状态下行SIT，向受试者解释行SIT时双下肢（或相应部位）不适评分标准，0分：无不适，10分：难以忍受的最大程度不适，0~10分：不适感逐渐递增，不适程度越重评分越高，SIT期间每隔10 min在0~10分中选择当时双下肢（或相应部位）的感觉，将最恰当的分值记录于表格中。（2）连接标准PSG相关电极或传感器，嘱受试者选择舒适体位，坐于床上，双下肢放松外展45°，保持睁眼、清醒、不动；调整PSG视频聚焦于患者双下肢（或相应部位），记录PSG数据；自20：00开始，持续60 min，每隔10 min询问受试者双下肢（或相应部位）的感觉，在0~10分中选择最恰当的分值记录；观察PSG及视频，标记下肢运动事件；试验结束，调回视频，佩戴其他传感器。（3）SIT结束后行夜间标准PSG以明确夜间睡眠状态下患者腿动情况。

1.2.3　观察指标

收集健康志愿者和RLS患者SIT期间的实际肢体运动指数（limb movement index，LMI）、PLMWI及睡眠中周期性肢体运动指数（periodic limb movement in sleep index，PLMSI），RLS患者SIT前30 min内LMI、SIT后30 min内LMI、RLS患者SIT结束后行夜间标准PSG，记录睡眠潜伏期（SL）、总记录时间（TRT）、总睡眠时间（TST）、非快速眼球运动1期时间（N1）、非快速眼球运动2期时间（N2）、非快速眼球运动3期时间（N3）、快速眼球运动期时间（R）、睡眠效率（TST占TRT百分比）、自发觉醒指数、与肢体运动相关的觉醒指数。

1.2.4　判读标准

PSG数据均进行人工判读，标准采用《美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册规则、术语和技术规范》2.3版[14]，有意义的腿动定义如下：（1）腿动持续时间为0.5~10 s，（2）腿动肌电波幅较静息状态增加至8 μV并至少持续0.5 s，（3）腿动起始点定义为肌电波幅较静息状态增加8 μV，（4）腿动结束点定义为肌电波幅与静息状态比较不超2 μV且持续至少0.5 s的起始处。周期性腿动（periodic leg movement，PLM）序列定义：（1）腿动至少连续出现4次定义为1组PLM序列；（2）腿动之间的周期长度（连续LM事件起始点之间时长）包括PLM序列在内为5~90 s；（3）左、右腿的腿动起始点间相隔<5 s，计算为单次腿动事件，测量这组中的腿动事件与下一个腿动事件之间的周期长度，应该从第一个腿动事件起点到下一个腿动事件的起点；如果1次觉醒和一组PLM序列中的1次腿动事件同时、重叠或者一个事件的结束与另一个事件的开始之间<0.5 s，不管哪一事件在先，应当认为彼此相关；（4）发生在呼吸暂停、低通气、呼吸努力相关觉醒前后0.5 s之内的腿动，均不被判读；（5）系列腿动事件期间，存在<90 s的清醒期，此时将清醒之前和清醒之后发生的腿动作为某次PLM序列的一部分判读。

1.2.5　SIT阳性标准

需同时满足SIT期间PLMWI≥40次/h、SIT结束后双下肢不适症状自评得分较前1次或前几次中某1次的评分超过3分。

1.3　统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　一般资料

220例RLS患者均填写CH-RLSq，其中148例患者有较典型临床症状，另外72例患者临床症状不典型且症状发作频率较低。纳入的220例患者中，9例因为症状严重，静坐不动时难以忍受不适症状而未能坚持完成SIT，成功率为95.9%（211/220）。150例健康志愿者均坚持完成SIT，成功率为100.0%。RLS患者与健康志愿者年龄、性别、身高、体质量比较，差异无统计学意义（P>0.05）；RLS患者合并症比例高于健康志愿者，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2　211例RLS患者PSG结果

SL时间（84.6±12.7）min，TST（300.6±54.3）min，N1占比（15.6±9.7）%，N2占比（56.8±5.1）%，N3（9.3±3.7）%，R占比（18.6±4.6）%，睡眠效率（67.8±12.5）%，自发觉醒指数（20.6±7.6）次/h，与肢体运动相关的觉醒指数（15.4±9.8）%。

2.3　LMI、PLMWI、PLMSI比较

SIT期间RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4　SIT阳性率

211例RLS患者SIT阳性168例（79.6%），150例健康志愿者SIT阳性15例（10.0%）。

3　讨论

到目前为止RLS的辅助诊断没有可靠的客观指标。为了寻找RLS的生物学标志物，国内外很多医务工作者进行了诸多努力与尝试，虽然一些原发性或继发性RLS患者的神经系统检查、诱发电位、神经传导研究以及肌肉活检结果均异常，但这些方法诊断RLS的灵敏度、特异度均不高。王宝艳等[15]研究发现MEIS1 rs2300478、BTBD9 rs9296249、BTBD9 rs9357271、MAP2K5 rs12593813、MAP2K5 rs11635424、PTPRD rs1975197为RLS患病的风险基因位点，但RLS的特定基因尚未完全明确。目前PLMSI≥5次/h通常支持RLS的诊断，然而，由于睡眠中周期性肢体运动（PLMS）与其他睡眠疾病如阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、发作性睡病、快速眼动睡眠行为障碍等有关，因此该方法的特异度受到质疑。随着年龄增长，大量无症状受试者也表现出PLMS，还有部分RLS患者即使行PSG也没有发现PLMS。因此PLMS用于RLS诊断的特异度、灵敏度均不理想。1998年，作为评估RLS的一种有前景的方法SIT首次被引入临床[12]。当时的操作方法：在睡前1 h，受试者在清醒状态下舒适地坐在床上，双下肢伸展且保持45°外展，与身体呈135°角，佩戴无呼吸相关导联的PSG，记录患者肢体运动情况，开始时SIT为30 min，后为进一步评估肢体活动情况，将SIT延长至60 min。稍做改进后，SIT现在被世界各地的几个睡眠实验室用作RLS的临床和研究测试方法[16]。国外有学者在临床试验中使用强制固定试验[17]（Forced Immobilization Test，FIT）评估RLS患者在睡前清醒状态下1 h内的肢体运动次数，在FIT中，患者坐在床上双腿保持伸展位固定在特制固定架上，固定架会限制腿、脚踝和脚的移动。有临床研究在RLS患者和健康志愿者中分别使用SIT和FIT观察患者制动期间的肢体活动情况，发现SIT过程中的肢体活动次数较FIT过程中肢体活动次数更多，结果更客观[12]，故本研究未采纳FIT。2021年一项研究显示：在多发性硬化合并RLS患者中，SIT是一种良好的评估自我报告不宁腿症状严重程度的测试方法，并且建议在未来的研究和临床实践中，应将SIT视为多发性硬化合并RLS患者主观评价RLS严重程度的标准化测量方法[18]。本研究结果表明，RLS患者在SIT期间有更多的肢体运动，SIT期间RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比较，有统计学差异。此外，本研究显示SIT后30 min LMI（76.2±2.9）次/h，前30 min LMI（26.7±5.4）次/h，这表明肢体运动次数随着SIT时间的延长而增加，与之前的国外研究结论相同[19]。本研究还发现少部分RLS患者SIT期间LMI、PLMWI虽然明显升高，但PLMSI并不高，所以当患者报告典型RLS临床病史且PLMSI≤5次/h时，不应排除RLS的诊断，应进一步行SIT，评估SIT期间的LMI及SIT期间腿部不适症状的评分，以进一步提高RLS的确诊率。有研究根据患者临床症状的严重程度对患者进行分层，结果表明SIT-PLMWI指数与疾病的严重程度显著相关[20]。在中度或轻度RLS患者中，RLS症状通常每周只有几天出现，但在持续一段时间内并非每天都出现，因此，对该类患者，有症状的时间内SIT过程中可能会比无症状时SIT过程中表现出更高的SIT-PLMWI指数。

本研究还发现有15例健康志愿者SIT阳性，SIT期间LMI及PLMWI均有所升高，与健康志愿者交流后，其平时睡前从未出现双下肢不适，分析原因为不适应SIT规定的标准姿势，该姿势引起了其较明显的不适，为刻意保持该姿势而不得不活动双下肢，因此可以判定结果为假阳性。因此可以推断SIT也将有助于客观评估各种药物治疗对RLS患者的日间和夜间临床症状的改善。

本研究通过对比RLS患者与健康志愿者SIT期间实际LMI、PLMWI、PLMSI，发现其均有统计学意义，SIT对于进一步明确诊断RLS具有一定的临床指导意义，不需要整夜PSG记录，可以1 d多次评估RLS患者双下肢活动的昼夜节律波动。因此，SIT可以作为RLS的有效辅助诊断工具。本研究局限性：（1）未对所有患者进行治疗后SIT，（2）未纳入儿童RLS患者，（3）一段时间内部分恰无症状发作的RLS患者未进一步待其症状发作时再次行SIT，无法对该部分患者出现症状前和出现症状后SIT期间LMI、PLMWI、PLMSI数据进行对比研究。因此需要纳入以上三种患者以进一步验证SIT对诊断RLS的临床意义。

本文无利益冲突。

参考文献略

本文来源：张伟,常远,冯军军,等. 制动试验对不宁腿综合征的诊断意义[J]. 中国全科医学, 2022, 25(33): 4168-4172. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0212.