“肝豆之父”威尔逊——揭开肝豆状核变性神秘面纱的划时代的奠基人|肝豆百年风云

晨冰｜采编整理

Samuel Alexander Kinnier Wilson(1878-1937)于1878年12月6日出生于美国新泽西州锡达维尔地区，其父苏格兰籍，是一位长老会(presbyterian)的专职牧师，曾较长时期在中国从事宣传基督教的教义活动,传教活动结束后，未返回故乡苏格兰，而定居于美国。在其父病故后，其母又多病，因而Wilson 返回故乡英格兰Edinburgh 郡，并顺利考入Endinberg大学。大学毕业后以优异的学习成绩被留在Edinburgh大学附属医院内科（当时神经内科(neurology)尚未从内科独立出来）担任内科住院医师(resident)工作。不久，Wilson与著名医学家Alexander Ninia Bruce 的妹妹 Annie Louisa Bruce结婚。

其后，Wilson有幸又从Edinburgh大学附属医院调人著名神经病学家Pierru Marie(18531940)创办的、当时在法国享有盛誉的巴黎Basedow医院，受到了如 Joseph Babinski(18571932)、Charles Foix(1882-1927)、Jacques JeanLhermi He(1877-1959)等众多神经病学大师及著名神经病学家的亲授，并从此爱上了神经病学和哲学。

1904年Wilson 26岁时与Robert Faster Kennedy(1884-1952)一同进入英国国立伦敦皇后广场医院工作，受即将退休的、著名神经病学名师John Hughlings Jackson的热情帮助和指导，并获得注册医师资格。当时的国立医院古木参天，风景秀丽，环境幽静，是当时国际上的一家顶尖医院，以治疗瘫痪和癫痫症（现在主要治疗神经系统疾病）而闻名于世，只有具备渊博的知识或非凡天分的人才能进入这个医院。

Wilson是一位学识渊博且才华过人的医生，他思维敏捷，反应迅速，能言善辩。在26-33岁的7年间，由住院医师先后晋升为住院总医师乃至主治医师。

在此期间，他汇集了本人临床经验的4例病例以及Gowers(1865)、Ormerod(1890)及Homem(1890、1892)等报告的8例“进行性肝豆状核变性”的病例;这12例患者分别于6个月至5岁起病，共同具有四肢节律性、无节律的震颤和(或)构语障碍、吞咽困难等神经症状;并往往伴有痉挛性笑脸(被Wilson称为本病特有容貌)、情感障碍等精神症状为特征的一组具有家族性、进行性、致命性的疾病;并根据尸检发现双侧纹状体对称性损害,同时存在肝脏损害的病理特征，推断可能为中毒所致。此外，Wilson 还回顾了Friedreich于1860年发表的《肝脏病论文》汇编中的例10岁的男性患儿，其临床与病理所见与他本人观察的4例“进行性肝豆状核变性”患儿完全相同。乃于1912年时年34岁的 Wilson 在著名神经病学杂志《Brain》第34卷上发表了以《Progressive lenticular degeneration a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver》为标题的、长达213页的巨著,对自验的4例患儿并通过文献回顾从历史的演变对“肝豆状变性”这一疾病的病史与神经症状体征，以及尸检的病理所见均作了详细的描述。他率先提出具有家族性发病倾向的、进行性豆状核变性合并肝硬化的“奇妙病态”，初步揭开了本病的病理生理本质。

由于威尔逊对这个后来以他的名字命名的疾病的出色研究及对当代医学的贡献，他在发表该论文前还将该篇文章中的一部分作为申请医学博士学位的论文1911年提交给爱丁堡大学，为此他后来还获得了Edinburgh爱丁堡大学授予的金奖，当年他 33岁，他被委任为国立医院的首席医学家和病理学家，直到25年后在他声誉的巅峰期因癌症不幸去世。他是战争期间英国神经病学界的名人之一，也是一位典型的皇后广场医学家，反应敏捷，能言善辩，洞察力强，幽默风趣，往往是神经病学领域学术争论的主角。由于他那威严的形象，丰富的语言以及良好的表达能力，他成为了当时蜚声国内的教师和作家。

Wilson的这篇长篇论文不仅指出了本病完全不出现包括巴宾斯基征和腹壁反射消失在内的锥体束征(但近代医学已证明WD可以出现锥体束征——编著者),而且以肌僵直、震颤及其他不自主运动构成的运动综合征为特征，提出了所谓锥体外系疾病(extrapyramidalen Erkrankunyen)的新概念。其次，Wilson首先指出本病合并肝脏疾病这一非常新的认识，而且也提出了本病属家族性疾病。当然，这篇论文也存在不足之处，由于当时科学技术水平的限制，未涉及常染色隐性遗传的遗传形式，无论临床或尸检均未发现角膜色素环(即 Kayser- Fleischer环，K-F环-编著者)的存在，其原因可能是Wilson所尸检的患儿年龄较小，角膜弹力层的铜沉积较轻。当然，Wilson当年更未发现，本病的发病机制是由于铜代谢障碍引起铜沉积，也就未提出有效的治疗措施。迨至1940年，Bruce AN主编的《神经病学》一书中， Wilson 的义弟才将 Wilson 生前遗著 Kayser-Fleischer ring作为本病临床特征之一补写进本病的临床表现项中。

在Wilson之前，尚没有一位学者能更多地觉察到他们说见到的病例的性质（至少在一段时间内），他们曾考虑该病可能是癔症、血管性、先天性梅毒等（虽然1908年Anton可能在一个病例中已给予纠正），但是他们普遍忽视了患者的肝脏和豆状核同时存在的病理改变。另外也有学者提出该病的病因或者是中毒、感染，也有提到了是获得性疾病，可能由于一种毒素（化学的或者类脂的）在肝脏内产生并通过血流释放。肝脏疾病可能在先并可能是导致豆状核变性的原因。Wilson赞成这种说法，并举出了黄疸为例，后者选择性损害豆状核和下丘脑（虽然在成人期黄疸并没有出现而且也没有直接损伤脑部）。Wilson也摒除了先天性或者生活力缺失对该病的影响。他甚至讲到：“我认为一个没有肝硬化的病例是不能够被诊断为进行性豆状核变性的”，他提出的“进行性豆状核变性”这一名词涉及该病的病理生理和发病机制。

2012年威尔逊的儿子James Kinnie Wilson和Walshe博士（青霉胺发明人）在一起

关于该病的名称到底何时由“进行性豆状核变性”变成了“Wilson 病”仍不清楚,据说 Wilson 本人于 1937 年(正是他去世那一年)提过此名。有这么一个传说,在一个会议上,其 J.G(Godwin)Greenfield 和 Derek Denny Brown(两位都是当时国际上大名鼎鼎的神经病学家)也在场,Derek Denny Brown 向 Wilson 询问关于“肝豆状核变性”的本质,Kinnier Wilson 小心谨慎地注视着他,问道:你指的是“Kinnier Wilson”病吗?”，Wilson 接着说:……我于1912年曾描述过一种当时医学界并不认识的病，……Westphal和 Strümpell 提到的'假性硬化症’,其对该病任何特异性的临床和病理分类的建立都是没有用的，在这些病例中没有一个提及肝硬化，Westphal和Strümpell违背了疾病分类学的准则”。

另一方面,Hall HC于1921年提出了“肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration, HLD)”这一名词,虽然得不到Wilson的赞成，但因此名更为恰当地描述了该病而被越来越多学者所接受，并采用至今。

对于肝豆状核变性的治疗，Wilson显然感到无奈，在上述那次谈话中他还提到:“在治疗方面,对该病采用锥体外系的时髦药物治疗是无效的……我曾尝试用肠道抗菌药,但也没有作用”。

作为一个医生，Wilson穷其毕生精力对肝豆状核变性一病的研究所作出的巨大贡献是:

1.对锥体外系的解剖、功能、病理生理、症状、体征进行了全面、深人的研究，揭示了它们之间的本质、广泛的联系和有机的统一，并对此系统命名为“锥体外系”，该名沿用至今。

2.在Wilson之前，已有几位学者发现到在一些怪病中同时存在豆状核和肝脏的病变，但只有Wilson是历史上第一个观察到由于豆状核与肝脏联合发生变性病变，产生了一种神秘而致残致死的疾病，从而开启了医学界对一个朦胧的、深奥的新病种历经100年的层层深入的研究。

3.由于对豆状核和肝脏疾病之间的内在联系的研究,引导了其后学者认识了躯体内铜代谢的复杂性以及铜代谢障碍的意义，探究出金属铜致病的重要性。

然而,尽管Wilson是研究该病的始祖和权威,且由于他对该病研究所作出的伟大贡献被命名为“Wilson disease”,但终其一生的研究，Wilson本人对该病的认识仍有下述缺憾:

1.Wilson虽然细致检查患者,但令人惊讶的是,他没有观察到常常与该病同时存在的 K-F环,直到1922年，Wilson仍然拒绝接受 K-F环伴发于该病的事实。

2.他不认为该病是一种遗传性疾病。

3.Wilson曾声称，肝损害不会影响该病的发展，虽然他的患者中已有一个死于食管静脉曲张出血。至1916年Bramwell(Wilson曾做过他的家庭医生)开始认识到该病的肝脏病变的重要性,他报道了4例同胞(9-14岁)均死于急性致死性肝硬化，他提出这4个同胞患者很可能与Wilson 所报道的“进行性豆状核变性”有关。

上述的缺憾足以印证了中国一句古话:“智者千虑,必有一失”。

可以肯定，Wilson生前怎么样也想不到100年以后在世界范围内发现如此众多的WD患者，更会使他非常吃惊的是在他幼时曾经或许生活过的那个东方古老大国的中国，会有这样一支庞大的WD患者群体及临床诊疗研究医学工作者队伍，100年后这里被称作铜娃娃的群体发病率也远远超过他一生工作和奋斗的第二祖国——英国。

威尔逊氏病的重要历史时刻

今日Q.S.H一景

|特别致谢|

参考文献：杨任民著《肝豆状核变性》、梁秀龄著《肝豆状核变性》、杨旭著《肝豆状核变性》