急性区域性隐匿性外层视网膜病变(acute zonal occult outer retinopathy, AZOOR)

介绍

急 性 区 域 性 隐 匿 性 外 层 视 网 膜 病 变 (acute zonal occult outer retinopathy, AZOOR)是一种外层视网膜急性区域性损伤的特发性临床疾病，其最初表现为眼底镜下无异常。 AZOOR由Gass于1993年首次描述 (Gass1993)，其特征为急性发病的暗点，通常伴有单眼或双眼闪光、极轻微的眼底改变(图 6.1)，以及通过视网膜电流图(ERG)和谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)检测到的外层视网膜的功能和形态损害 (Gass 等 2002; Saito 等 2015)。受AZOOR影响的视网膜部位经常发生区域性视网膜色素上皮(RPE)萎缩，这是AZOOR恢复期的一个特征 (图 6.2)。

图6.1 眼底照相显示初访时视网膜未见异常。患者的最佳矫正视力(best-corrected visual acuity，BCVA)为0.4

图6.2 与图6.1同一只眼，对应于视网膜受累部位的视网膜色素上皮逐渐出现区域性萎缩。在给予全身糖皮质激素治疗后，BCVA恢复到1.0

Gass报道 ，诸如多发性易消散性白点综合征(MEWDS)的脉络膜视网膜疾病有时与AZOOR具有共同的临床特征 (Gass1993; Holz 等 1994)。因此， Gass推测MEWDS、点状内层脉络膜病变(PIC)、急性黄斑区神经视网膜病变(acute macular neuroretinopathy， AMN)以及多灶性脉络膜炎伴全葡萄膜炎的病因与AZOOR相同，这些疾病可以归类为 AZOOR (AZOOR复合病（ (AZOOR complex)） )的亚型，尽管它们表现为眼底镜下异常(Gass 1993, 2003)。同样，急性轮状外层视网膜病变（ acute annular outer retinopathy)，其涉及一薄的灰色圆环形病变，也被归为AZOOR的亚型，因为它除了灰 色环形病变外 ， 还具有AZOOR样的特征 (Gass及Stern 1995)。

诊断标准

2002年，Gass描述了AZOOR的诊断标准如下(Gass等 2002年)：急性视野或视力丢失，通常同时伴有闪光，一个或多个视野缺损区域却无法用眼底镜检查或荧光素血管造影(FA)来解释，以及ERG振幅下降。因为ERG能检测到光感受器功能的丢失，因此它是诊断AZOOR的重要工具。多焦点ERG特别有用，因为它可以在AZOOR累及的区域局部检测到振幅降低(Arai等 1998)。

2007年，Li报道SD-OCT显示了与AZOOR病变部位相对应的椭圆体带(EZ)的丢失或不连续(Li及Kishi 2007)。自此此后，SD-OCT的外层视网膜形态异常证据已成为诊断AZOOR的重要工具(Spaide 等 2008)。因此，对于获得AZOOR的诊断，并排除其他疾病，如感染性脉络膜视网膜炎(如梅毒和结核病)以及癌症相关的视网膜病变，通过SD-OCT以及ERG来验证形态学和功能上的光感受器的损伤是非常重要的。

发病机理

AZOOR导致光感受器受损的机制尚不清楚。大约30%的AZOOR患者有系统性自身免疫性疾病(Gass等 2002;Hintzen及van den Born 2006)。全身糖皮质激素治疗似乎对AZOOR患者有效(Saito等 2014,2015;Kitakawa等2012;Chen 等 2015)。这些观察结果表明，AZOOR具有自身免疫/炎症机制。目前，关于AZOOR的病因有两种看法。一种是抗视网膜抗体(anti-retinal antibodies，ARAs)理论，因为最近的研究报道，AZOOR患者的血清ARAs增高(Tagami 等 2014;Qian 等 2017)。然而，ARAs可能是在AZOOR引起视网膜损伤后继发产生的(Forooghian 2017)，因为没有证据表明ARAs与AZOOR发病机制之间存在关联。

另一种理论与脉络膜损伤有关，因为光感受器从脉络膜毛细血管接收氧气和营养供应。在AZOOR患者中，当视觉功能和外层视网膜形态改善时，黄斑脉络膜血流速度增加、脉络膜厚度降低(Saito 等 2014;Hashimoto 等 2017)。这种血液循环和形态模式与脉络膜炎时一致，例如Vogt-Koyanagi - Harada病和匐行性脉络膜炎(Hirooka 等 2015;Takahashi 等 2014)。此外，其他AZOOR复合病如MEWDS、PIC以及AMN可见到相同的模式(Hashimoto 等 2015, 2016, 2019; Hirooka 等 2014a, b) 。 因此，这些结果提示炎症性脉络膜循环受损是包括AZOOR在内的AZOOR复合病的共同发病机制。然而，这些观察结果可能继发于光感受器受损(Fagan 2014)。因此，需要进一步的研究来验证这两种AZOOR理论的正确性。

临床特征

患者统计资料

AZOOR主要影响近视的年轻或中年女性。发病的中位年龄约为35岁，70-80%的患者为女性(Gass 等 2002;Saito 等 2015)。在日本的AZOOR患者中，46%的患者近视超过- 6D(Saito 等 2015)。在白人患者中，大约60%的患者最初为单眼受累，但这一比例最终下降到30% (Gass等 2002)。日本患者在最后一次就诊时出现单侧的频率似乎低于白种人患者(Saito 等2015)。AZOOR患者可能有前驱流感样疾病。

AZOOR患者表现为一个或多个视野缺损区域的急性起病，伴有或不伴有视力丢失。此外，他们经常主诉闪光（photopsia），例如在视野缺损区域闪烁（flickering）和流光（whirling），这是AZOOR的特征。24%的受累眼出现相对瞳孔传入障碍(Gass等 2002)，有此表现的患者经常会被误诊为球后视神经炎。前房没有炎性细胞，但前部玻璃体可能存在。初诊时玻璃体细胞的存在与大的视野缺相关(Gass等 2002;Saito 等2015)。大多数情况下，眼底镜检查发现的最初表现是正常的(图6.1)。诸如少数点状萎缩瘢痕的异常表现可能存在，这与AZOOR累及部位无关。病灶边缘可见白色分界线以及视网膜血管改变，如血管周围鞘(Gass 等 2002;Mrejen 等 2014)。在视觉功能没有改善或仅有少许改善的病例中，受累视网膜区域之后发展为区域性RPE变性区(图6.2)。这种情况在白种人患者中出现的频率高于日本患者(48% vs. 10%) (Gass等 2002;Saito 等 2015)。在视野检查中，通常会发现盲点扩大，且经常不累及中心敏感度(图6.3)(Gass等 2002;Saito 等 2015)。此外，还可能出现各种暗点，如中央盲点、环形暗点、弓形暗点和偏盲。

图 6.3 Goldmann视野检查显示大的盲点扩大。BCVA为1.0

眼底血管造影

在大多数情况下，AZOOR急性期荧光素血管造影显示没有异常。在某些病例中，会出现视网膜血管炎或视盘染色(图6.4)。在恢复期，可以观察到与RPE萎缩相对应的窗样缺损。吲哚菁绿血管造影中，与病灶相关或无关区域的低荧光(图6.5)、中晚期弥漫性脉络膜高荧光、以及沿脉络膜大血管的高荧光等异常表现均有报道(Saito 等2007,2015; Monson 及Smith 2011)。

图 6.4 急性期荧光素血管造影(与图6.1同一只眼)，除视网膜血管炎之外，表现正常

图6.5 患眼中心暗点，吲哚菁绿血管造影晚期显示黄斑地图样低荧光(无尾箭头)可见中心暗点

光学相干断层扫描

在AZOOR急性期，SD-OCT可见与AZOOR病变部位相对应的椭圆体带和交错带(interdigitation zone，IZ)的丢失或中断(图6.6a) (Li 及 Kishi 2007;Spaide 等 2008)。在轻度病例，仅有交错带缺失，而椭圆体带仍保持完好(Tsunoda 等 2011)。一些视功能改善的患者椭圆体带和交错带异常可见改善或恢复(图6.6b) (Chai 等 2011;等，2011;Saito 等 2014, 2015;Matsui 等 2014)。相比之下，视觉功能没有改善的患者椭圆体带的损害可能没有改善，或仅轻微改善，通常伴有视网膜变薄。急性期外颗粒层异常出现与否可能决定了AZOOR患者视野缺损是否会得到改善(Matsui 等 2014)。

图6.6 (a)一例中心暗点患眼，深度增强成像光学相干断层扫描显示黄斑区处椭圆体带和交错带消失(无尾箭头)。患者的BCVA为0.1。(b)黄斑椭圆体带和交错带均得到恢复，同时视功能自发改善。BCVA恢复到1.0

视网膜电流图

根据视光感受器受损程度不同，AZOOR患眼的全视野ERG视锥-视杆最大混合反应表现为a波和b波降低，这表明AZOOR不但光感受器发生功能障碍，而且视网膜内层也有受损(Jacobson 等 1995;Francis 等 2005)。然而，当受累面积很小时，我们经常遇到a波振幅正常的AZOOR病例。在这种情况下，多焦ERG对诊断AZOOR非常有用，因为它可以检测到与AZOOR病变部位相对应的局部视锥反应降低(图6.7)(Arai等 1998年)。在更严重的病例，全视野ERG的视锥和视杆反应都可能降低；而在较轻的病例，可能只有视锥反应降低(Kuniyoshi 等2014)。30赫兹闪烁反应潜伏期会延迟，眼电图明视上升（light rise）会下降(Francis 等 2005)。

图6.7 图6.3所示患眼多焦视网膜电流图显示对应于视野缺损的视网膜部位反应降低

其他检查

眼底自发荧光(FAF)最初显示与AZOOR视网膜病变部位相对应的斑块状或地图样高自发荧光，如果视功能改善，可能会消失(图6.8)(Mrejen 等 2014)。当病变区域随后发生视网膜变性时，根据RPE损伤的程度可表现为低或高自发荧光(图6.9)(Fujiwara 等 2010)。因此，FAF是观察AZOOR病变区域的有效工具。激光散斑血流成像（ laser speckle flowgraphy，LSFG）可以无创、定量地检测血流速度，可见病灶处脉络膜血流速度随着病变的消退而增加，提示LSFG是评估AZOOR活动性的有用工具(Saito 等2014)。自适应光学扫描激光检眼镜（adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy）显示视锥细胞光感受器细胞较少，形态异常，而这可能会随着AZOOR的消退而恢复(Nakao 等 2015)。

图6.8 一例急性期AZOOR患者眼底自体荧光，可见对应于存在视野缺损的视网膜部位呈高自发荧光

图6.9 2例恢复期患者，眼底自发荧光清楚显示低自发荧光(a)或高自发荧光(b)，这些与视网膜色素上皮的区域萎缩或功能障碍部位相匹配(a:与图6.1同一只眼)。

治疗

AZOOR的治疗策略尚未确定。白种人和亚洲人AZOOR患者的自然进展以及视觉预后似乎存在差异。在白种人患者中，初次就诊后的6个月随访期内，80%的患者视野损害停止发展，而仅有20%的患者视野损害得到部分改善(Gass 等 2002)，在最终访视时，70%的患者BCVA的logMAR值＜0.1，27%的患者≥1.0。这些观察结果表明，白种人患者不一定有良好的预后。另一方面，在从基线开始的6个月随访期间，大约70%的日本患者显示视功能改善(Saito 等 2015)，最终92%的患者logMAR BCVA≤0.0，仅4%的患者＞1.0，提示日本患者视力预后较好。因此，可能建议在不治疗的情况下观察视功能的变化，尤其是中心视力完好的亚洲AZOOR患者。

对进行性视力损害的AZOOR患者的既定治疗方法尚未确定。已有多篇报道表明，全身糖皮质激素治疗对这些患者有效(Saito等2007，2014，2015；Kitakawa等2012；Chen 等 2015)。初次治疗(例如类固醇冲击治疗)后持续时间与剂量足够的全身糖皮质激素治疗可显著改善进行性视力损害的日本患者的BCVA和视野检查的敏感度(Saito等 2015)。阿达木单抗对于系统性糖皮质激素治疗耐药的AZOOR病例似乎有效(Neri等 2014)。全身糖皮质激素治疗的有效性有待于未来大量患者的前瞻性研究来验证。

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本文内容翻译自Hyeong Gon Yu主编的《Inflammatory and Infectious Ocular Disorders》。翻译不妥之处多多指教。