俞云松教授：耐药阴性菌感染诊治进展

俞云松教授：耐药阴性菌感染诊治进展

作者：中国医学论坛报

2022年07月21日A6版

2022年7月7—9日，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会主办、复旦大学附属中山医院承办的中国医药教育协会感染疾病专业委员会（IDSC）第八届学术大会采取线上形式召开。在7月9日的大会报告环节，浙江大学医学院附属邵逸夫医院的俞云松教授以“耐药阴性菌感染诊治进展”为题进行了精彩报告。

俞云松教授首先谈到，2019年《柳叶刀》（The Lancet）杂志发表了一篇关于细菌对抗菌药物耐药（AMR）的全球负担的论文。文中提到，2019年全球有127万例死亡直接归因于AMR，有495万例死亡与细菌AMR相关。

俞云松教授介绍，在革兰阴性菌中，碳青霉烯类抗生素耐药问题已经引发广泛关注，细菌产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的问题同样值得关注。关于耐药革兰阴性菌感染的诊治进展，俞云松教授主要回答了五个方面的问题。

一、产ESBL肠杆菌科细菌感染如何治疗？

美国感染病学会（IDSA）在2021年版和2022年版产ESBL肠杆菌科细菌感染的治疗指南中指出，除了膀胱炎，其他部位的产ESBL肠杆菌科细菌感染治疗均推荐首选碳青霉烯类抗生素。即使药敏试验报告敏感，也不推荐复方制剂哌拉西林-他唑巴坦用于治疗产ESBL肠杆菌科细菌感染。为进一步明确β-内酰胺酶类抗生素和（或）β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（BLBLI）在产ESBL肠杆菌科细菌感染治疗中的作用，俞云松教授介绍了诸多相关研究。

支持BLBLI治疗产ESBL肠杆菌科细菌的血流感染和尿路感染的相关研究

关于产ESBL肠杆菌科细菌血流感染的治疗，复旦大学附属华山医院王明贵教授团队于2018年在《抗微生物药物与化疗》（Antimicrob Agents Chemother）杂志上发表了一项回顾性研究。其研究结果显示，在经验性治疗产ESBL肠杆菌科细菌血流感染中，头孢哌酮-舒巴坦与碳青霉烯类抗生素的治疗成功率和14天病死率无统计学差异。

一篇2021年发表在《国际抗微生物药物杂志》（Int J Antimicrob Agents）的荟萃分析结果显示，治疗产ESBL肠杆菌科细菌引起的尿路感染，BLBLI与碳青霉烯类抗生素的临床治愈率、微生物清除率及病死率均无明显差异。2020年《临床感染病》（Clin Infect Dis）杂志发表了一篇多中心观察性研究，该研究发现，哌拉西林-他唑巴坦和碳青霉烯类抗生素治疗产ESBL肠杆菌科细菌引起的膀胱炎或肾盂肾炎在复发率、7天症状缓解率及30天病死率均无明显差异。该研究中，接受哌拉西林-他唑巴坦和接受碳青霉烯类抗生素治疗的患者在30天内分离到碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）的比例分别为2%和8%。俞云松教授认为，该研究为使用BLBLI治疗产ESBL肠杆菌科细菌的肾盂肾炎提供了证据支持。

反对BLBLI治疗产ESBL肠杆菌科细菌血流感染的相关研究

《美国医学会杂志》（JAMA）于2018年发表了一篇关于哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南治疗头孢曲松耐药的大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌血流感染的研究论文。结果显示，哌拉西林-他唑巴坦组和美罗培南组的30天病死率分别为12.3%和3.7%。该研究结论为不推荐哌拉西林-他唑巴坦用于治疗此类血流感染。2021年《临床微生物学和抗菌药物年鉴》（Ann Clin Microbiol Antimicrob）发表的一项研究显示，BLBLI和碳青霉烯类抗生素治疗产ESBL的大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌菌血症的14天治疗失败率无明显差异，但是BLBLI组治疗失败率更高。研究人员认为，这个结果可能是由于样本量有限而导致的。

关于如何治疗产ESBL肠杆菌科细菌感染，俞云松教授推荐《临床微生物学和感染》（Clin Microbiol Infect）杂志提出的观点，即根据不同分组推荐使用BLBLI或碳青霉烯类抗生素。俞云松教授提到，2014年发布在《中华医学杂志》上的《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》中也曾提出类似的诊疗思路（图1）。即对轻中度感染患者可使用头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦，重症感染者则推荐使用碳青霉烯类抗生素。

二、产OXA-48型酶的CRE感染如何治疗?

苯唑西林酶（OXA）-48型酶属于D类酶（丝氨酸碳青霉烯酶）。OXA-48型酶家族的水解能力有较大差异，OXA-181对碳青霉烯类抗生素水解能力较强；对不同的头孢菌素呈现不同的水解能力，其对头孢噻吩和头孢噻肟水解能力很强，而对头孢他啶和头孢吡肟的水解活性非常低甚至无活性。产OXA-48型酶的细菌体外耐药表型结果显示，新型酶抑制剂复方制剂和多黏菌素的治疗效果最好。因此，俞云松教授认为，治疗产OXA-48型酶肠杆菌科细菌的感染可选择新型酶抑制剂复方制剂，如头孢他啶-阿维巴坦等。

三、头孢他啶-阿维巴坦的PK/PD如何设计？

2021年4月，米洛·加蒂（Milo Gatti）等人在《临床药理学专家评论》（Expert Rev Clin Pharmacol）杂志的一篇文章中提出，“改变给药策略[延长输注和（或）更高剂量]和采用适应性实时治疗药物监测（TDM）可能是保证新型β-内酰胺类抗生素（BL）及BLBLI最佳药代动力学和药效学（PK/PD）目标的最有效的方法”的观点。

BL是时间依赖型抗菌药物。研究数据显示，血清游离药物的浓度大于最低抑菌浓度（MIC）的时间与给药间隔之比（%fT>MIC）在40%~70%之间就能够基本保证BL的杀菌效果。临床数据表明，如果达到100%fT>4~5×MIC，不仅有助于改善重症感染患者的临床结局，还有助于减少细菌耐药的发生。俞云松教授介绍，到目前为止，由于缺乏针对重症感染患者的大规模临床监测数据，究竟应该如何调整抗菌药物的给药剂量和给药方法还未能达成共识。

此外，俞云松教授还提到，我国与欧洲国家肺炎克雷伯菌菌株的MIC分布存在差异。因此按照2.5 g q8h的剂量和给药方式使用头孢他啶-阿维巴坦（CZA）会出现血药浓度不达标的情况。截至2022年7月8日，碳青霉烯酶（KPC）基因已有116种突变体，其中超过40种突变体可以导致CZA耐药。俞云松教授认为，这极可能与临床CZA使用剂量偏小有一定关系。

四、头孢他啶-阿维巴坦临床治疗，单药或联合？

俞云松教授介绍，目前大多数的研究显示CZA联合治疗与单药治疗相比，临床治愈率、病死率和微生物学清除率无显著性差异，即不主张联合使用。俞云松教授认为，当CZA的给药剂量和给药次数增加，满足PK/PD要求时，建议单药治疗；无法满足PK/PD要求时，可以选择联合治疗。

五、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）治疗方案如何设计？

《临床微生物学和感染》（Clin Microbiol Infect）杂志在2019年发表的综述中提出，对于CRAB重症感染的治疗，若存在对2种及以上抗菌药物敏感，建议选择联合应用。对于泛耐药的鲍曼不动杆菌感染也应联合应用抗菌药物。 此外，多黏菌素与舒巴坦的联合应用、Durlobactam-舒巴坦、头孢地尔、噬菌体疗法、单克隆抗体和抗菌肽等均为CRAB的治疗提供了新选择。

总结

最后，俞云松教授总结道，我国产ESBL肠杆菌科细菌的MIC分布与欧美国家不同。在治疗产ESBL肠杆菌科细菌感染时，需对感染患者进行分类，根据病情严重程度选择使用碳青霉烯类抗生素或者BLBLI，同时注意结合细菌药敏结果进行剂量调整以满足PK/PD要求。碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌除了碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌外，还有碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌；碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的耐药机制包括产碳青霉烯酶、产AmpC酶或产ESBL合并外膜通透性下降等多种机制。如何有效治疗耐药阴性菌感染并减少细菌耐药发生仍有待相关临床医生和研究学者的进一步研究。

（《中国医学论坛报》 杨璐绫 整理，浙江大学医学院附属邵逸夫医院 俞云松 教授审阅）

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