CAR-T/TCR-T细胞治疗最新研究进展（2022年7月）

自2017年CAR-T疗法首次获FDA批准以来，全球已经有8款CAR-T药物获批上市，这类细胞疗法为恶性血液肿瘤的治疗带来了巨大突破，其中CD19靶向CAR-T疗法显示对r/r B-ALL有很好的疗效。然而，危及生命的副作用以及高昂的治疗费用限制了这类突破性疗法的广泛应用。本篇我们将对近期CAR-T/TCR-T细胞治疗相关研究进展进行了汇总，以供大家参考学习：

【1】Adv Healthc Mater：新型微流体设备可能会加快T细胞免疫疗法的开发

2022-07-05报道，在一项新的研究中，来自英国帝国理工学院、瑞士洛桑联邦理工学院和洛桑大学的研究人员发明了一种微流体设备，可以快速选择最有效地攻击癌细胞的T细胞。这种新的微流控设备可能能够用于快速加快新的基于T细胞的癌症免疫疗法的临床开发。相关研究结果于2022年6月3日在线发表在Advanced Healthcare Materials期刊上，论文标题为“Microfluidic T Cell Selection by Cellular Avidity”。

在这项新的研究中，这些作者表示，这种微流体设备能够在短短30分钟内探测免疫细胞和癌细胞之间的10000次相互作用，并能帮助评估参与T细胞激活的许多共刺激信号和共抑制信号，并能进行重要的功能分析，如T细胞结合和摧毁肿瘤细胞的能力。 

论文通讯作者、帝国理工学院生物工程系的Sam Au博士说，“我们开发的方法可以通过快速识别哪些候选免疫细胞最有可能在临床试验中失败或成功，从而极大地减少将新的过继性细胞疗法推向市场的时间和成本。我们目前正在探索与行业伙伴合作的机会，以帮助完善我们的方法，最终使患者受益。”

原文:doi:10.1002/adhm.202200169.

【2】eLife：对嵌合抗原受体的跨膜结构域进行改造，可降低CAR-T细胞的毒副作用

2022-07-05报道，在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所、澳大利亚沃尔特-伊莉莎-霍尔医学研究所、墨尔本大学和拉筹伯大学的研究人员开发出一种潜在地减少CAR-T细胞疗法的毒副作用的方法，这一发现可能会克服这种开创性疗法的最大局限。为此，他们利用这种一种方法确定了一个“黄金”窗口，在安全和疗效之间取得平衡。他们的方法对这种免疫疗法中使用的CAR-T细胞进行了微调，使其活性足以消除癌症，但又不至于强到产生毒副作用。相关研究结果近期发表在eLife期刊上，论文标题为“De novo-designed transmembrane domains tune engineered receptor functions”。论文通讯作者为沃尔特-伊莉莎-霍尔医学研究所的Matthew Call副教授、Melissa Call副教授和魏茨曼科学研究所的Sarel J Fleishman。

原文：doi:10.7554/eLife.75660.

【3】CD19 CAR-T细胞疗法！欧盟批准吉利德Yescarta：治疗滤泡性淋巴瘤(FL)，总缓解率91%!

2022-06-29报道，吉利德（Gilead）旗下细胞治疗公司凯特制药（Kite Pharma）近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准CD19 CAR-T细胞疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）一个新的适应症：用于治疗三线或以上系统治疗后的复发性或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。Yescarta在该适应症中保留了孤儿药资格（ODD）。 

在美国，Yescarta于2021年3月获得加速批准成为第一款治疗FL的CAR-T细胞疗法，其具体适应症为：用于治疗二线或以上系统治疗后的R/R FL成人患者。此前，美国FDA已授予Yescarta治疗FL的突破性药物资格。

【4】Nature：发现cBAF与c-Myc相互作用让T细胞变成记忆T细胞，有望利用CAR-T细胞治疗实体瘤

2022-06-28报道，在一项新的临床前研究中，来自圣犹大儿童研究医院的研究人员发现了一种分子机制，该机制开启了CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的前景。相关研究结果于2022年6月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate”。

Chi说，“cBAF因子是促进CAR-T细胞治疗癌症效果的潜在靶标，但是我们的研究也表明，通过更好地了解基本免疫生物学和T细胞功能，我们可以开发出更好地治疗癌症和其他疾病的药物。”

原文：doi:10.1038/s41586-022-04849-0.

【5】CD19 CAR-T细胞疗法！美国FDA批准百时美施贵宝Breyanzi二线治疗大B细胞淋巴瘤(LBCL)!

2022-06-27报道，百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准CD19 CAR-T细胞疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel）：二线治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，包括未另行规定的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、滤泡性淋巴瘤3B级（FL3B）。具体为：（1）对一线化学免疫治疗难治或一线化学免疫治疗后12个月内复发的患者；（2）对一线化学免疫治疗难治或一线化学免疫治疗后复发并且因共病或年龄原因不符合造血干细胞移植（HSCT）资格的患者。

【6】Science子刊：单细胞分析揭示靶向CD19的CAR-T疗法复发的机制

2022年6月8日，耶鲁大学生物医学工程系樊荣教授团队与宾夕法尼亚大学 J. Joseph Melenhorst、Pablo G. Camara 团队合作，在 Science Advances 期刊发表了题为：Single-cell antigen-specific landscape of CAR T infusion product identifies determinants of CD19-positive relapse in patients with ALL 的研究论文。 

该研究对从2012年在宾夕法尼亚大学医学院和费城儿童医院启动的全球首批临床试验中12名复发/难治性 B-ALL 病人的总计超过10万个回输前（Pre-infusion）4-1BB 结构 CAR-T 细胞进行了单细胞精准分析，揭示了 Th2 功能在 CD19 阳性复发病人中的缺失。 该结果进一步通过独立的流式分析和 IsoPlexis 分泌蛋白检测在49名病人的 CAR-T 功能特性表征中得到了验证。

【7】CAR-T之父最新Nature论文：无需放化疗，合成IL-9受体增强T细胞疗法，治愈实体肿瘤

2022年6月8日，斯坦福大学 Christopher Garcia、宾夕法尼亚大学 Carl H. June、加州大学洛杉矶分校 Antoni Ribas、Anusha Kalbasi 等人在 Nature 发表了题为：Potentiating adoptive cell therapy using synthetic IL-9 receptors 的研究论文。

 该研究表明，人工合成的白细胞介素-9（IL-9）受体可以让过继 T 细胞疗法（CAR-T、TCR-T、TIL）在不需要预先化疗或放疗的情况下发挥癌症治疗作用。更重要的是，研究团队在实体肿瘤小鼠模型中证明了这种新疗法的强大抗肿瘤能力，最高治愈率超过50%。

【8】Nature：干扰素γ受体受体信号通路可让CAR-T细胞高效杀伤实体瘤

2022-06-15报道，在一项新的研究中，来自麻省总医院（MGH）的研究人员发现，干扰素γ受体（IFNgR）信号通路对于胶质母细胞瘤对CAR-T细胞免疫疗法的易感性至关重要。在其他实体肿瘤中也观察到了同样的现象。这一发现可能部分地解释了为何液体肿瘤和实体瘤对CAR-T细胞治疗的反应非常不同。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours”。

原文：doi:10.1038/s41586-022-04585-5.

【9】CD19 CAR-T细胞疗法！诺华Kymriah治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）：5年生存率55%!

2022-06-14报道，诺华（Novartis）近日公布了CD19 CAR-T细胞疗法Kymriah（tisagenlecleucel）关键临床研究ELIANA的长期结果。该研究是首个儿科全球性CAR-T细胞治疗注册研究，评估了Kymriah治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）儿童和年轻成人患者疗效和安全性，这些患者均为原发性难治、化学难治、术后复发或不符合异基因造血干细胞移植（ASCT）。最长生存随访时间为5.9年。

【10】CD19 CAR-T细胞疗法！吉利德Yescarta治疗大B细胞淋巴瘤(LBCL)：各个亚组中均优于实施近30年的现行标准护理!

2022-06-13报道，吉利德科学（Gilead）旗下T细胞治疗公司Kite近日在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了CD19 CAR-T细胞疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）里程碑ZUMA-7试验2项预先计划的亚组分析结果。今年4月，根据该研究的结果，美国FDA批准Yescarta新适应症：用于治疗一线化学免疫疗法难治或一线化学免疫疗法后12个月内复发的大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。此次批准，使Yescarta成为第一个用于复发或难治性LBCL初始治疗的CAR-T细胞疗法，标志着近30年来首个优于标准护理的疗法。

【11】Nature：合成的IL-9受体可让T细胞在不使用化疗或放疗的情形下在体内强劲杀死癌细胞

2022-06-13报道，在一项新的研究中，加州大学洛杉矶分校的Anusha Kalbasi博士领导的一个研究团队与斯坦福大学和宾夕法尼亚大学的研究人员合作，发现一种合成的IL-9受体允许这些抗癌的T细胞在不需要化疗或放疗的情况下发挥它们的作用。他们指出，在斯坦福大学的Christopher Garcia博士实验室里设计的携带这种合成IL-9受体的T细胞强效地杀死小鼠体内的肿瘤。相关研究结果于2022年6月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Potentiating adoptive cell therapy using synthetic IL-9 receptors”。

Kalbasi说，“当T细胞通过这种合成IL-9受体发出信号时，它们获得了新的功能：不仅能帮助它们战胜现有的免疫系统，还能更有效地杀死癌细胞。在此之前，病人挣扎着接受有毒的化疗，只是为了消灭他们体内现有的免疫系统，以便让T细胞疗法能够有机会战斗。但有了这项新的技术，就可能会给予T细胞治疗，而不必事先消灭现有的免疫系统。”Ribas说，“这一发现为我们打开了一扇门，使我们能够像输血一样给予T细胞。”

原文：doi:10.1038/s41586-022-04801-2.

【12】Blood：经过四次碱基编辑的CAR-T细胞有望治疗复发或难治性的T-ALL白血病

2022-06-10报道，在一项新的研究中，来自费城儿童医院的研究人员与Beam Therapeutics公司合作，利用碱基编辑法开发并测试了一种“现成的”嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法，旨在通过对称为7CAR8的CAR-T细胞进行精确编辑，减少其他编辑方法可能带来的不必要和不可预知的结果的风险。 

相关研究结果近期发表在Blood期刊上，论文标题为“Cytosine Base Editing Enables Quadruple-Edited Allogeneic CAR-T Cells for T-ALL”。他们在多种临床前模型中发现7CAR8高度有效地对抗T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）。T-ALL在复发的情况下往往对化疗没有反应，治愈的机会很低。如果获得批准， 7CAR8有望能成为这些患者的一种有效和拯救生命的疗法。

原文：doi:10.1182/blood.2022015825.

【13】Nat Commun：靶向CD123的CAR-T细胞特异性杀死白血病干细胞，有望阻止AML白血病复发

2022-06-10报道，在一项新的临床前研究中，来自威尔康奈尔医学院的研究人员发现经过基因改造的免疫细胞（T细胞）成功靶向可能导致急性骨髓性白血病（AML）复发的特定癌细胞，即白血病干细胞，并在AML动物模型中证实了这种方法的有效性。这种新的细胞疗法目前正在进行1期临床试验，最终可能帮助AML患者保持无癌状态。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Allogeneic TCRαβ deficient CAR T-cells targeting CD123 in acute myeloid leukemia”。

原文：doi:10.1038/s41467-022-29668-9.

【14】克服CAR-T治疗两大痛点，PrimeCAR-T技术首次亮相2022 ASCO年会

2022-06-09报道，2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月3日-6月7日在芝加哥举行。这一全球最顶级的临床肿瘤学会议包括Clinical Science Symposium、Oral Abstract Session、Poster Discussion Session等环节。本届会议中，有18项来自中国学者的研究获得口头发言机会，包括3项Clinical Science Symposium以及15项Oral Abstract Session。重庆精准生物基于独有的PrimeCARTM平台开发的创新CAR-T疗法MC-1-50的临床研究成果入选Clinical Science Symposium板块。

【15】NEJM：病例研究表明TCR-T细胞有望治疗胰腺癌

2022-06-08报道，在一项新的实验中，一名患有晚期胰腺癌的名叫Kathy Wilkes的女性在来自美国国家癌症研究所和普罗维登斯癌症研究所的研究人员对她自身的免疫细胞进行功能强化后，看到她的肿瘤急剧缩小，这突出说明了有朝一日一种潜在治疗各种癌症的新方法。相关研究结果发表在2022年6月2日的NEJM期刊上，论文标题为“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer”。

Tran说，目前还不清楚为什么这项实验在另一名患者身上失败了，尽管该病例的失败教训促使对Wilkes的治疗发生了一些变化。 这些作者已经开展了一项小型临床研究，以进一步测试这种TCR-T细胞疗法对由“热点”突变引发的无法治愈的癌症患者的治疗效果。

原文：doi:10.1056/NEJMoa2119662.

doi:10.1056/NEJMe2204283.

【16】BCMA CAR-T细胞疗法！欧盟批准Carvykti(西达基奥仑赛)：治疗多发性骨髓瘤(MM)！

2022-05-31报道，传奇生物（Legend Biotech）与合作伙伴强生（JNJ）旗下杨森制药近日联合宣布，由传奇生物自主研发的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法西达基奥仑赛（英文商品名：Carvykti，通用名：ciltacabtagene autoleucel，简称cilta-cel）已获得欧盟委员会（EC）有条件批准：用于治疗既往接受过至少3种治疗（包括免疫调节剂[IMiD]、蛋白酶体抑制剂[PI]、抗CD38单克隆抗体）、并且在最后一次治疗中被证实疾病进展的复发和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。

【17】CD19 CAR-T细胞疗法！Breyanzi二线治疗大B细胞淋巴瘤(LBCL)：总缓解率80%，完全缓解率54%!

2022-05-30报道，百时美施贵宝（BMS）近日公布了2期PILOT研究的主要分析结果。这是一项多中心研究，在一线治疗后被认为不适合大剂量化疗或造血干细胞移植（HSCT）的难治性或复发性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者中开展，正在评估CD19 CAR-T细胞疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel）的疗效和安全性。

【18】Cancer Discov：阻断TIGIT有望改善靶向CD19的CAR-T细胞疗法对非霍奇金淋巴瘤的疗效

2022-05-27报道，在一项新的研究中，来自梅奥诊所、凯斯西储大学和克利夫兰医学中心的研究人员研究了接受靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法治疗的非霍奇金淋巴瘤患者的缓解率下降的原因。相关研究结果于2022年5月12日在线发表在Cancer Discovery期刊上，论文标题为“Sequential single cell transcriptional and protein marker profiling reveals TIGIT as a marker of CD19 CAR-T cell dysfunction in patients with non-Hodgkin's lymphoma”。

论文共同作者、梅奥诊所癌症中心研究员Tae Hyun Hwang博士说，“CAR-T细胞疗法是一种有前途的非霍奇金淋巴瘤治疗方法，特别是对于复发的患者或对先前疗法没有反应的患者。”

原文：doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1586.

【19】Cell：重磅！下一代癌症免疫疗法即将问世！开发出远程控制的CAR-T细胞，有望更安全更有效地治疗实体瘤

2022-05-27报道，在一项新的针对小鼠的研究中，来自斯坦福大学医学院的研究人员发现一种利用患者自身的经过基因修饰的免疫细胞来攻击癌细胞的癌症治疗方法，当可以通过口服药物进行开启和关闭时，会更安全和更有效。相关研究结果发表在2022年5月12日的Cell期刊上，论文标题为“Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors”。

Mackall说，“这是一种非常有吸引力的可能性。如果我们能通过改变格佐匹韦的剂量来降低SNIP CAR-T细胞的活性，我们就能非常精确地对每名患者进行个性化治疗，防止毒副作用出现或促使CAR-T细胞杀死癌细胞而不是正常组织。我们认为这是一种将改变CAR-T细胞领域的下一代癌症疗法。”

原文：doi:10.1016/j.cell.2022.03.041.